刘瑾倾败之后，守仁重新受到重用。正德十一年他受任南赣巡抚，管辖赣州、南康、吉安、江州等府县。对于宁王雄踞省会南昌，正在扩充军马、酝酿举事的情况，他早就森严戒备。
宸濠宣布兴兵之时，守仁正出差丰城，闻讯后急忙间道赶回吉安，和知府伍文定等商议，决定立即征调军兵粮饷，整顿器械舟楫，发布讨伐檄文，发动赣闽各地的官吏勤王。一时间，居住在赣南的在籍京官和本地缙绅纷纷响应，赶来吉安组成临时的平乱中心。众官绅表示甘愿接受指挥，但内心又多有惶惧，认为宸濠蓄谋已久，兵力雄厚，怕难收戡乱之功。
守仁洞知各人心态。一日，他邀集官绅在知府衙门聚会。会前，见众人窃窃私语，忧怛之态形于颜色。在籍进士郭持平走到守仁面前，嗫嚅说道：“当前乱事日炽，寇焰嚣张，而赣南地狭兵弱，应该怎样才能克敌制胜，大家都急盼相公拿出应对之策呢！”
守仁问道：“不知各位大人有何高见？”
众人沉默。
守仁从容说道：“当前敌势猖獗，攻城略地颇有声势，我方则是凑集府县乡兵，兵微将寡，似乎处于绝对劣势。但兵无常势，胜败由人，贵在善用。优势是可以转为劣势，劣势又可以转为优势的。”
守仁泛泛而谈，尚未切入主题。但听到他信心十足，众人凝神等待他的妙计。
守仁接着说：“本官判定，宁王之乱不日可平，他的覆败就在眼前！因为他言不顺、理不充、力不足。
“所谓言不顺。宸濠是太祖皇帝第五代子孙，按谱系虽与当今皇上有叔侄之称，但已是疏远宗室，若论皇位袭替，八竿子也打不到他的头上。他僭号称帝，举国皇亲士庶，无不认为是荒谬狂悖，难以得到认同。
“所谓理不充。他利用市井无稽传言，造谣污蔑，蛊惑人心，指控皇上僭冒帝系，危言耸听。但事体过于突兀离奇，难以令人信服。
“所谓力不足。他仅据南昌附近四府十县之地，勉强纠合十余万乌合之众，自认为可以颠覆天下，真可谓井底之蛙，不自量力。举国滔滔，难有闻风响应者。边兵京军劲旅，必以泰山压顶之势，水陆并进，直捣江西。宸濠倡乱之日，便是他自取灭亡之时！”
众官听他言之在理，仍迫切知道具体布置。
守仁仍然没有说出定计：“容本官与伍知府等商议定夺，再和各位合议，同赴事功。”
众人知道，军机密事，不宜公开商讨，便先告退。但守仁一片说辞，已经安定了众心。
南昌的六月天，正是炎热季节。王守仁和吉安知府伍文定、临江知府戴德孺在密室内商议军机。
戴德孺报告最近敌情动向：“逆藩十分猖獗。日前夺船顺流而下，攻陷了南康，知府陈霖弃城；又分兵进攻九江，兵备副使曹雷、知府汪颖等亦不战而退，现在凶焰嚣张，声言再图大举。”
伍文定说：“浙、闽、粤邻近各省的将吏，闻知宁王造反，纷纷声讨，并且各率所部官兵勤王。在籍副都御史王懋中、编修邹守益、副使罗循、郎中曾直、御史张鳌山等，知道王大人设立讨逆行辕，都先后来归，表示愿听指挥，共赴艰难。”
守仁思索道：“以反为名，贵在神速。贼军若出上策，不据城池，不占土地，轻骑长驱，席卷千里，率军直趋北京，沿途各省出于无备，未必能坚拒固守。他侥幸得据京师而传檄四方，改号建元，宗社就危险了。
“若出中策，出长江而顺流东下，陪都南京将不保，大江南北亦受其害，讨伐剿平，必费大力。
“若出下策，叛兵回旋于江西境内，十日内不出赣境，贻误了军机，则聚而歼之，就不困难了。”
戴、伍二人信服守仁的判断。三人遂缜密议定了用疑兵误敌，直捣宁王在南昌的老巢，断其后路、一举歼敌的战略。
守仁用兵，首重用计。
宸濠仓皇起兵，虽然气势汹汹，但仍然难掩怯惧。他多年来一直采取两面做法，一方面对正德尽力奉承巴结，另一方面则藏刃于心，企图弑君夺位。这样的态度，必然让自己患得患失，深怕大事未成，被揭穿真相，不但皇位到不了手，连王位也赔了进去，身家性命俱不保，故此养成了极度敏感和多疑的秉性。他擅长笼络，却不敢完全信任任何人，甚至对于李士实、刘养正这样被认为心膂左右之人，亦无例外。
守仁透彻理解敌方心理，对戴、伍两人密告：“攻敌必先攻心，用兵必兼用间。我等当以计破之。”
首先，他故意透露虚假信息，拖延宸濠率军冲出江西的日期。
守仁等故意散播军情，大造声势，假称早就奉有朝廷密旨，洞悉宸濠的谋反部署，已经急令湖广按察使杨旦、秦金亲领精锐，埋伏在要害地方，静候宸濠军队路过便出动邀击，尽歼之于中途。
宸濠闻讯，果然决定暂时按兵不动，密派数员精干侍卫，化装为练武卖唱的江湖艺人，前去有关地方探明虚实。他们刚一上路便落网中，先后被守仁巡逻哨兵捕获，解押到行辕等待审讯。
守仁面露喜色，对戴德孺和伍文定说：“宸濠给我送来这几个宝货，真是求之不得呢！”
他立即授计给戴德孺，让他主办处理。
戴德孺升堂，将几个人押来审讯。他们最怕暴露身份，深知一旦败露，便绝无生理。戴德孺端坐堂上，先审理几起城乡商贩和过往旅人的案件，都是着令这些人回家或者暂停来往，以避兵火之灾。
几个侦探都是精明之人，认为自己的行径未被觉察，安下心来。
等对商贩等诘问完毕，并释放结案以后，才对他们问话。几个人早就编好一套说词，极力说明自己是江湖艺人，为首的一个抢先说：“俺等原籍南昌，世代在赣南各州县游串演艺为生，请看俺等随身的锣鼓箫笛，演武的刀枪，还有配演马戏的猴儿和山羊，就足可证明了。只求大老爷明鉴，放俺等回家安生，恩德如天。”
戴德孺看了他一眼，不经意地问：“你叫什么名字？”
“小人姓尹，叫尹二。”
“我看你们长年跋涉，奔波在州县城乡，沿途演武卖唱，难免忍饥受寒，挣几个小钱，也确是不容易。”
尹二连忙答话：“大老爷明见秋毫，知道小人们的疾苦，真是秦镜高悬啊！”
戴德孺心中有数，不露声色，指示站堂的吏役：“把他们放走吧！”
几个人千恩万谢，磕头退下。尹二心中嘀咕：“这样一个昏官，岂是爷们的对手！”
几个人走出行辕大门，相视以目，喜不自胜。不想刚走出数百步，忽见两个衙役赶上前来，命令道：“大人有命，着尹二转回行辕，其他各人可以返回乡里！”
尹二一听，心惊胆裂，生怕刚才说话露了馅儿，会独自扛上死罪。但又无可奈何，只好随衙役回去。
衙役押送尹二入辕，却没有回到大堂，而是领入一间静室。刚才办案的官员正坐在上方，似乎正在等待他到来，室内并无他人。
尹二心虚，走上前来跪下。
官员淡淡说道：“起来说话！”
尹二爬起来，垂手恭听。
官员盯了尹二一会儿，模样神秘地说：“今有一件要事，要捎带两封信到南昌，不知你肯为官家效劳否？”
尹二心里一亮，忙答：“小人甘愿效劳。”
官员又说：“这两封信十分重要，你一不许开拆，二不准过问内容，只要将信件秘密投递给有关收件人，便算完成差事，你愿意承担吗？”
尹二表示：“小人感念大老爷不杀之恩，关切草民疾苦，甘愿听从大老爷差遣。”
官员欣然，从案上取出两个蜡丸，亲手交给尹二，并且告诉他，腊丸之内各有密信，其中一封盖有红色印记的是送交闵廿四大都督，另一封有黄色印记的收信人是国师李士实，又命他即时缝置在袄衣之内，再三叮嘱：“一定要谨慎，切不可泄露军机！”
尹二连声应诺。
临出，官员又赏给一锭银两，估算有五两上下，还说：“办好这桩差使，还可以来领重赏！”
尹二自认为走运，这一次使命未成反被俘，本以保住性命为满足，想不到对方还将重要情报交到自己手里，真是天上掉馅儿饼，心想一定会得到王爷的重赏，便急奔回去告密请功。
他连夜求见宸濠，声言有紧急军机秘密面禀。宸濠本已入睡，也不敢耽误，赶忙起床接见。
尹二入室，见有两个内侍在侧，便闪烁不言。宸濠会意，命内侍退下。
这时，尹二拆开密缝的袷衣，取出两颗蜡丸呈递，说明一丸交闵廿四大都督，另一丸则须送交国师李士实。
宸濠唤进内侍，赏给尹二十两银子，命他退下。
宸濠急急切开第一颗蜡丸，展看内藏的密信，原来是吉安知府伍文定写给已被封为前锋骁骑大都督闵廿四的。其中约定在两军相会时，一见伍文定部发出火焰信号，闵廿四便立即率军反戈，两军配合作战，由闵部负责拘留宸濠于中军，对宸濠本人或杀或擒，悉由闵廿四相机处断。并谓经与南赣巡抚王守仁约定，事成之后，便奏请钦派闵廿四为江西都指挥使司左都督，仍然统领原部驻守鄱阳湖畔。并有深盼共守前约、同建功名等语。
宸濠愤怒不已，蓦然警觉：“这个闵廿四本来只是鄱阳湖上一个湖枭恶霸，纠合了几千人的队伍。朕看他还有几分征战之勇，又多次表示效忠之心，才封他为大都督。其实，朕对这些虎狼雕鹗、无恶不作的人物，早就存在戒心，加以此人近来骄奢自大，桀骜不驯，开口要钱要粮，稍未满足，便在朕的面前瞪眼拍案，声称此处不留爷、自有留爷处。原来他早已密通了敌人，准备反水，要将朕的脑壳作为献功的重礼呢！”
他越想越气，越疑越真，怒道：“绝不能再姑息养奸了。明早朝会升堂，乘其未备，命令亲军立予擒拿，即时斩首示众，以儆效尤！”
宸濠未稍停息，赶忙切开第二颗蜡丸。万想不到，是一个未署名的人写给国师李士实的密函。信中写道：“来翰敬悉。吾兄格于形势，身在曹营，绝非附逆。耿耿之心，天日同证。今又矢愿从中立功，必垂英名于不朽。
“建言在赣宁要道伏兵歼击之计，与拙见相同，惟密勿从事，切宜慎之又慎，望与金刀细商。此间部署，再待奉告。阅后付丙。”
这封信使宸濠冷汗直冒，他判定这封密信是由王守仁发出的。信中所说的“金刀”，当然是军师刘养正，“留金刀”正是刘字。难道两人已经勾结起来，准备用朕的脑壳来向朝廷赎罪请功吗？一个国师，一个军师，本来都是要在夺得帝位后任为宰辅的人选，想不到竟然首鼠两端，表里为奸。此可忍孰不可忍，必须严加防范，必要时就将他们开刀问斩。
但是这个问题太严重了，宸濠也不敢像对待闵廿四一样，立即轻率开杀戒。一连几日，他都心绪紊乱，终夜难寐，苦思应对之策。
他留意李、刘二人的动态，但未发现异常，照常出谋划策，认真议事。而且在他二人合作撰写声讨正德的檄文中，用尽尖锐辛辣的语句指斥，猛揭正德实为“狗崽”的老底，清算他御位以来诸多伤风败俗禽兽不如的丑事，极尽煽摇军民、鼓动造反之能事，未有稍留余地。如果他们真要叛归朝廷，正德岂能轻饶这样的恶毒毁谤，不是自求死所吗？他密派监视李、刘两家动向的人也回来报告，说二人的家眷未有任何疏散逃遁的迹象。特别是诛杀了闵廿四之后，他的弟弟闵廿六立即率兵哗变，甚至声言要找宸濠索命。当此内讧紧急，南昌城内两军对峙的关头，李、刘二人都能因机应变，亲自指挥亲卫部队剿平了闵廿六兵变。所有这些事实，都促使宸濠深切考虑，犹豫不决，一时打乱了进军作战的方略。
一天夜半，宸濠仍然睡不着觉，反复思考李、刘二人到底是忠诚谋士，还是奉王守仁之命潜伏在自己身边的内应。苦思冥想之际，他蓦然醒悟，所谓密函，实在是王守仁施用的反间之计。他跃然起床，拍着床榻大骂：“王贼也太阴险了，竟敢对朕使用疑兵，企图借刀杀人，挑动我方内讧。朕久历世情，岂能入你圈套，自斩左右股肱？朕赖士实、养正二卿辅助，信任不移。正是君臣同心，矢忠矢信，一定能肇建大业，也必将你这个狡贼分尸寸磔，以报朕数日以来心绪不宁之扰！”
宸濠以为自己已经破了王守仁挑动内讧之计，却未想到，守仁的用意本不在此，只是要专门制造疑似事端，好打乱叛军部署，拖延发兵日期，使他们失去战机。
宸濠中了离间之计，错斩了骁将闵廿四，引起部队哗变，军心解体。他猜疑李士实和刘养正，防范他们暗通朝廷，一时自乱了营垒，也耽误了行军决策。等有所觉悟，已经荒废了半个月的时光。
王守仁充分利用了这半个月的时间，除了大造声势布置反间以误敌外，又深知不能指望朝廷派来军马，只能够大力动员江西省内部府县的兵力，号召勤王。不数日，除了以吉安和临江两府的守军作为主力外，袁州、赣州、瑞州，以及新淦、宁都、万安等州县都派兵遣勇，输送粮草，汇集到临江听从号令。一时间，王守仁便拥有了约四万人的兵力。他大力整编各府县的军兵，分为十三哨，申军令，振军威，极短期内便组成了具有一定战斗力的部队。
正当此时，宸濠也摆脱了疑惑，和李士实、刘养正等商议，决定率兵冲出江西，直取南京。为表明决心，宸濠带着妃嫔、世子等从军。以水师为前锋，分乘船舰，经鄱阳湖沿江而行，颇有声势，决定先袭取扼守赣宁通道的要塞安庆。在安庆城外，猛烈攻城的宸濠部队与守军激战，十日未下。
当此关键时期，守仁军内在战略上却出现了严重分歧。
临江知府戴德孺综合不少将领的认识提出：“宸濠经过半个多月的策划和准备，一定会留有精兵悍将严守南昌，务必守住巢穴。我军切不宜以主力攻其坚垒，恐怕难以克服。
“现在宸濠攻打安庆，鏖战十日，未能攻下，必兵疲意沮，我军以大军逼之于江中，再加以安庆守军出城夹击，宸濠之军必然溃败，南昌便可不攻自破。”
但是，王守仁却认为，这在战略上是不妥当的，是对敌我对峙的阵势和优劣形势估算不周。他说：“戴知府建议，我军即出援安庆，与叛军决战于江上，拙见有所不同。试想，我军绕过南昌，与叛军在江上交锋，彼为主，我为客，断难一战而胜，而且在安庆的守城部队，本来就是孤军力战，仅能自保，绝无能力冲出危城，和我军会师协同作战。我军若盲目挺进，南昌叛军则可以从背后绝我粮道，他们在南康、九江的兵力又可以合势来攻，我军就会处于腹背受敌的困境，请戴知府和各位将官慎重考虑。”
经守仁分析，大家都觉得言之在理，决战于江上之议确是取败之道。戴德孺也觉悟到自己的建议确有粗率之处，便首先发言：“王巡抚的判断完全符合战机。拙见决战于江中确实是以火救火，难免自陷于危殆处境。我们还是要聆听王巡抚破敌之计。”
王守仁胸中有数：“本人的意见，攻其要害，捣其巢穴，是当前最为合适的战略。第一，南昌是五代宁王居守经营之处，又是宸濠赖以策动谋反的基地，绝不能轻弃；第二，他精锐尽出，久攻安庆不克，在南昌的防御必然单弱，闻我攻取南昌，必解安庆之围，还兵自救。以久战疲惫之兵，奔波道路，焉能挡我新集气锐之师？等他的部队赶来，我已先攻克南昌了。宸濠进退无据，首尾失制，成为游荡无据之师，必然束手就擒！”
于是守仁严令十三哨之兵，每哨多者三千人，少者一千五百人，以其中八哨分攻南昌八个城门，另外数哨则游击策应，随时听候调遣。他严申军令，规定在次日黎明前到达指定攻城之地，闻得一声号炮，即分别猛攻。
守仁自镇行辕中军，严令：“攻城各哨，一律在一鼓进入城墙。二鼓登城，三鼓不登的诛杀无赦，四鼓仍未登的斩其哨官！”
于是，攻城各军都奋勇争先，而城中宸濠部队的守御，慌忙逃窜，闻风倒戈，所守城门竟有未关闭的，攻方军队直入占领。
宸濠方面本来正在充填壕堑，发射火器，期在攻克安庆，但惊闻王守仁已率军猛攻南昌，全军震动。是否回兵解南昌之围，便成为争议的焦点。李士实等认为事势紧急，干脆绝了后退之路，孤注一掷，力劝宸濠舍弃安庆，集中全部力量攻击南京。只要夺到南京，就可以改元称帝，登上大位，形成北南两个朝廷相持之局，再以新帝名义传檄江西及各省前来归附，据占东南为基业，然后再图大举。虽然这是一步险棋，忍痛割舍了基地，但集中力量抢先占据陪都，实为围魏救赵之策。但宸濠恋栈老巢，不肯听从此议，反而下令军队立即回援江西，后军转为前军，派遣二万精兵作为先锋，自率大军继后，誓言要夺回南昌，再议进止。
当宸濠大军退回江西，直扑南昌而来。王守仁又与诸将官商议对策。
有人认为：“宸濠视南昌为命根子，其所属官兵又多籍贯南昌，急于救援家乡妻孥，其愤锐不可当。现在我方援兵未集，势不可支，不如坚壁自守，囤兵南昌省城，以待四方之援。等待他久攻坚城之下，兵力疲惫，进退无据，自然会溃散的。”
守仁则提出了以攻为守、先机歼敌的意见：“宁王号称拥兵十万，但多为骁悍枭盗之徒，所到之处抢杀焚掠，实际是一支强盗部队。即使在南昌境内，亦是一支恶声远播、毫无民心支持、又无客军支援的孤军。这样的军队欺凌弱小则有余，逢大敌鏖战则无力，宸濠用以诱惑其下的不过是封爵富贵之说。今攻取安庆而不逞，退回南昌而巢穴已覆，正处于进取不能、退无后路之境，军心沮丧，众意已离，我以精锐乘胜击之，他将不战而自溃！”
众人响应。于是大军分别调整兵力，做好出击的准备。
不日，谍报宸濠的先锋到达鄱阳湖畔的樵舍，守仁认定此地处在湖滨，山峦连绵，高低重叠，正是伏兵出击的最好战场，是歼敌决战的最佳地势，于是分兵三路，命伍文定以正兵当其前，佘思为后应；邢洵率所部官兵绕出其背；戴德孺、徐琏分两翼出击。果然，宸濠大军乘风鼓噪而来，直逼黄家渡，伍文定、佘恩且战且退，似乎已难支攻势，宸濠之军不知是计，争先抢渡，兵力分敞，前后军脱节了不相及。正在此时，宸濠忽闻号炮一声，邢洵率军从背后急击，横冲其阵，切断了前后联系。文定、佘恩又还兵反攻，徐琏、戴德孺从左右两方夹击。宸濠所部遂大溃，被擒被斩者过二千人，溺水而死的以万计。
大败之后，宸濠收拾残部退守，被官军重重围困，已如瓮中之鳖，陷于苟延残喘、垂危待歼的绝地。宸濠心情极端紧张惶恐，但还是幻想能够冲出重围。夜半，他问自己的舰船泊在什么地方，一个侍从答话道：“是黄石矶。”原来江西的土音，黄、王二音相近。宸濠误听“黄石矶”为“王失机”，触动了他敏感的神经，羞恼交集，迁怒于这个近侍，命令立斩其于船首。
宸濠败势已定，所部官兵眼看势头不对，纷纷逃散。宸濠连舟为方阵，又以重金大赏将士，当先者千金，受伤者百金，又尽发南康、九江的军队前来会战，作垂死挣扎，但势穷力竭，已难抵挡凌厉的攻势。伍文定等乘风举火，使用大量火球火箭集中攻打残敌，烟焰熏天；戴、徐两军又分别从四方袭击。宸濠身边死伤狼藉，已无侍卫之人，知道大势已去，只好与妃嫔近侍等人泣别，自己换乘小舟逃生，及见追兵将至，又企图投水自尽，但因湖岸水浅，未能没顶，遂被活捉。
宸濠从六月十四日举兵，到七月二十六日即被擒，前后只有四十二天。历史学家王世贞评论王守仁在平定这次事变中，“不在难而在速”，就是称赞他能够及时果断决策，紧急抓住战机，有大帅之才。
宸濠被擒之后，被关入槛车押回南昌。军民聚观，欢呼之声震耳。宸濠为篡夺帝位，在江西穷搜财粮，强征丁壮入伍，招徕的湖枭山贼又劫杀抢掠，掳人勒赎，给当地造成了无比的灾难。
守仁讯问宸濠，宸濠并不讳言自己的野心，而且还申说是为了报复远祖朱权被骗辱之仇，也供出与朝廷中贵钱宁和达官陆完等的策应密谋。讯问将毕，宸濠尚存求生之望，对守仁说：“王先生，我情愿革除王爵，尽削护卫，请降为庶民百姓，不知可否？”
守仁严肃道：“你应该最清楚朝纲国法。”
宸濠低头无语。
临将槛车押出，他又哀求：“我当谋叛之初，娄妃曾多次泣谏，力劝我切不可干纪犯法，断了宁王一系的血脉，我总是斥之为妇人短见。殷纣因妇人之言而亡天下，我则以不听妇人之言而身败国除，现在悔恨无及。但求王先生能将娄妃之尸埋葬，以表我悔悟之情。”
守仁不语，其后还是命人在乱尸堆中寻出宸濠娄妃的尸骸，加以收葬。