1966年5月，吴晗被正式揪出来为长达十年的“文化大革命”开刀祭旗了。他几乎每天都要接受揪斗，饱尝难以忍受的痛苦与屈辱。当时8岁的儿子后来在回忆文章中写道：“我永远忘不了他们把爸爸跪绑在烈日下的枯树干上，往他脖子里灌晒得滚烫的沙子。他们抡起皮带抽他，揪他的头发，拧他的耳朵，用各种想得出来的法子侮辱他。爸爸三天两头被拉去游斗，学校要斗，区里要斗，县里要斗，这里要斗，那里也要斗。”
在批斗之初，吴晗全家住在北长街原来的住处，但后来被扫地出门。红卫兵勒令他和妻子袁震每天到北长街扫街道，并且随时把他们夫妇揪出来侮辱。酷暑烈日下，吴晗被拖到马路上，跪在粗硬的瓦砾上，遭受残酷的毒打。每次爬起来之后，都是膝盖皮肤划破，鲜血染红双腿和土地。而这时的吴晗，一拐一瘸地回到住处，擦去身上的血迹，便拿起毛泽东主席签名送他的著作来看。但他越看越觉得自己委屈，不知道自己的一片赤诚之心，为什么会遭到如此的报应。
1949年1月31日，北平和平解放。当人民解放军举行浩大的入城仪式时，吴晗随同一些党、政、军负责人一起参加了这一隆重仪式。几天之后，他和钱俊瑞等人受党中央之托，接管北京大学、清华大学，同时被任命为清华大学历史系主任、文学院长、校务委员会副主任等职。
由于地下党事先做了大量工作，清华大学的绝大部分师生都留在了学校。新中国成立后，吴晗曾经对一起搞民主运动的地下党人说过：“你们如果工作做好了，还是可以把胡适留下来的。”实际上，早在新中国成立前夕，吴晗在上海和北平都亲自试图争取把在学术上曾给过自己很大影响的胡适留下来，但都没有成功。1946年，吴晗亲自到北大去见胡适，结果是话不投机，恩师与高徒只谈了两句就僵持起来。后来胡适对别人说：“吴晗可惜，走错了路。”而吴晗却认为胡适走错了路。
1949年11月，吴晗应邀到苏联参加十月革命三十二周年纪念活动，途中听到了自己当选为北京市副市长的消息。他曾多次设想新中国成立后，仍旧从事明史研究工作，从来没有从政做官的打算和准备。当他听到广播后，曾打电报给周总理，申明自己的想法。回国后，周总理亲自找他谈了一整夜，才使他接受了这一工作。此后，他以极大的热情开始了自己的新生活。
早在1949年1月14日，吴晗就给毛泽东主席写信，要求加入共产党。毛泽东表示同意他的要求，只是在复信中谈到“惟实行时机尚值得研究，详情请恩来同志面告”。此后的几年中，吴晗又多次真诚而恳切地向市委提出入党要求，但一直没有被批准。1954年，吴晗在给彭真的一封长信中，表达了自己要求加入中国共产党的迫切心情：
过去几年，我没有偷懒，相反是忙乱。每天都很疲倦，但是工作抓不住重心。
参加了许多工作，也用了心，也出了力。但是从来不知道哪些是做对了的，哪些是做错了的。也没有人告诉我做对的总结下去，再深入搞。做错了，为什么错，如何改正。
因为我不能参加党，党对我是客气的，优容的。
我没有放弃要求参加党的想法，我想以努力工作来争取，今年不成，到明年，五年不成，十年，二十年，只要不死，总有一天会达到的。目的没有什么，只是要求得到教育，做好工作……
1957年初春，北京市委第二书记刘仁找吴晗谈话，通知他中央正式批准他加入中国共产党。吴晗以他对工作的热情和对党组织的忠诚，终于实现了自己梦寐以求的心愿。唯此，他的遭遇也就显得更加悲壮。
吴晗经受了长期野蛮的毒打和折磨后，终于躺倒了。在这残酷的困境中，他思绪万千，想到他的学生时代，想到周恩来的教导，想到毛泽东主席的英明。他觉得当前发生的一切，都和毛泽东以前的教导不相符。那么毛泽东为什么不出来制止这些过火的行动呢？这个问号像一个谜团，久久困惑着他的心，直到他生命的最后一刻也没有解开。
1968年3月，吴晗被捕入狱。在此之前，他和夏鼐在党校的一个角落里相遇。四目相对，两位文化大师热泪盈眶。当他们谈到定陵的发掘一事时，吴晗以极度的悲伤说：“文献记载：罂粟在明朝中叶就已传入中国，作为药用，我总在怀疑万历生前抽过大烟，可惜这方面的证据不足。本来万历的骨头可以拿来化验一下好证实真伪，然而一把火，就什么也别想了。”
夏鼐表情复杂无可奈何地点点头。
“作铭，在定陵发掘这件事上，到现在我才明白，当初我们的论争，你和老郑是对的。你比我看得更远……”吴晗说着，泪珠又落了下来。
就在吴晗入狱的第二个月，他的妻子袁震也被送入“劳改队”，实行“群众专政”。
吴晗和妻子袁震几十年同甘共苦，很为熟知他们的人所称道。袁震长期身患重病，不能生育。新中国成立后，他们的家庭生活比较安定，袁震的身体也慢慢地好了起来。这时，夫妻俩都想有个孩子。康克清得知他们的心事后，建议他们从孤儿院领个孩子抚养。吴晗接受了康大姐的建议，从孤儿院借来几张孩子的照片，并看中了小彦。这个小姑娘长得很机灵，很讨人喜欢。吴晗亲自到孤儿院把她抱回来。不久，又从孤儿院抱回一个男孩，取名吴彰。从此他们的家庭增添了新的成员和欢乐。
吴小彦与弟弟吴彰合影
在全国一片声讨“三家村”的喧嚣声中，这个温暖的家庭被破坏了。吴彰在《幸存者的回忆》中写道：“深夜里的猛烈砸门声常常把人吓醒，我缩在妈妈怀里。他们翻过围墙，破门而入。整个院子里贴满了‘该死’‘砸烂’的大标语。外国友人送给爸爸的礼品当作‘四旧’被砸烂了，电视机也不能幸免。就连爸爸珍存着的姐姐从3岁起画的图画，都在斥骂声里付之一炬……”
进入1969年，一件件更加悲惨的事向这个家庭不断袭来。3月17日，袁震被允许从劳改队回家看病。当晚，住同院的万里听说袁震回家的消息，特地送来了一碗红豆稀粥。谁也没有想到，这竟是她的“最后的晚餐”。备受折磨、身体已垮的袁震，当天夜里突然病情加重，大口喘气，全身抽搐。小彦和吴彰立即把母亲送到北京某医院，但由于她是吴晗的家属，同时又是“右派”，医院把她视作敌人，没有进行抢救。翌日凌晨，一生苦难的袁震撇下了两个未成年的孩子，与世长辞了。直到小彦去太平间为她更衣时，袁震的双眼还半睁半闭，面颊上残留着几滴清泪。她死不瞑目。因为她不知道自己死后，吴晗和孩子的命运将会怎样。
1969年10月11日，突然有人来叫小彦和吴彰去看他们的爸爸。姐弟俩异常兴奋。他们将近一年未见爸爸的面了，以为这次是造反派大发善心，让他们探监。但当他们出门时，一股阴风扑面而来，来接的汽车竟是医院的牌子。姐弟俩预感到这是不祥之兆。果然，来人对他们冷冷地说：“你爸爸今天早晨死了。”
晴空一声霹雳。小彦瘫坐在地上，号啕大哭。她双手抱住来人的腿追问：“我爸爸怎么不想看看我们呀？”
来人回答：“昨晚他提出要见你们，我们不知道你们住在哪儿。”姐弟俩哭声更高，小彦昏倒在地。在场的医生抱起她，眼里流出同情的泪水。
这时，车后走过一个人，对姐弟俩大声训斥道：“你爸爸是个坏人，如果不和他划清界限，没有你们的好处……这件事不许告诉任何人，否则饶不了你们！”
汽车远去，吴晗的尸体被带走，只有一条血迹斑斑的裤子留在了姐弟俩手中。从此，一双悲痛欲绝的少年相依为命，苦度人生。
1975年，小彦被捕入狱。被抓走那天，她刚动过阑尾炎手术，身上还有医生当日开具的证明。她脚戴镣铐，阑尾疼痛就给止痛片，哭喊就注射“冬眠灵”，门牙被打掉了，额头上打开了口子……农历八月十五之夜，小彦在牢房里想起了全家一起度过的最后那个中秋节，此时彼时，此地彼地，死者生者，百种滋味交杂缠绕。她毅然用死向当权者们提出了抗议，但未能如愿，她刚被抢救过来，就又被送回了牢房。
1976年9月23日，在黎明到来之前的黑暗中，22岁的小彦死在了狱中。就在这位可怜的姑娘死去半个月后，“四人帮”走下了政治舞台，中国历史开始改写。吴晗以真挚的热忱，让海瑞这具政治僵尸再度复活，结果反使自己和两位亲人相继丧命。富有戏剧性的是，海瑞和吴晗，尽管相隔三个多世纪，但无论是人生遭遇、政治主张、道德观念，还是个人生活，都有着惊人的相似之处。海瑞生前崇尚“富贵不能淫，贫贱不能移，威武不能屈”的名言，三百年后的吴晗，同样也把它当作生活信条。只是吴晗似乎远不如海瑞幸运，至少那位“海青天”的人生结局，还不至于悲惨到如此程度。