隋主杨坚荡平西北，便想谋取东南，不巧后梁寻衅，杨坚召集军队，大举南下。于是后梁被隋灭掉，陈也跟着灭亡了。
梁主萧岿因仁孝俭仆，深得民心，尉迟迥发难时，萧岿采纳柳庄的建议，没有与杨坚为敌。等到尉迟迥败亡的消息传来，萧岿召来柳庄，对他说：“要不是你的那番话，我朝现在已经灭亡了。”后来，萧岿派人向登上帝位的杨坚表示祝贺，并且每年都按时朝贡。隋主杨坚也对他恩礼相加，经常赐给他贵重的东西，还将萧岿的女儿纳为儿子晋王杨广的王妃。萧岿在位二十三年，于开皇五年五月病故，谥号为孝明帝，庙号世宗。萧岿的儿子萧琮嗣位后，屡次发兵侵扰隋朝。第二年，隋主杨坚征召萧琮入朝，江陵的父老来送萧琮上船时，都哭着说：“我们的国君恐怕会一去不复返了。”隋廷因萧琮离开江陵，特意派武乡公崔弘度率兵前去镇守。崔弘度行进到都州，萧琮的弟弟萧銶和叔父萧岩怕崔弘度率兵偷袭，忙向陈荆州刺史陈慧纪求降。陈慧纪赶到江陵，萧岩等人忙带着一万多官民投奔陈。隋主得到消息，忙令高颎率兵去支援崔弘度，陈军这才撤退。高颎留兵驻守江陵，然后自己回国报捷。隋主杨坚决意不让萧琮回去，竟把江陵改为郡县，派官吏去治理那里的居民，于是后梁灭亡。后梁自萧詧称帝，共经历三代国君，存在了三十三年。萧琮留居长安后，隋主封他为莒国公。
隋主杨坚一直想攻打陈，曾向高颎问计，高颎回答说：“江北地寒，收成较晚，江南的水田早熟。如果我们在他们收获的季节，向他们炫耀兵马，扬言将攻打陈，他们必定屯兵守御，旷废农时。等他们处于戒备状态，我们又收兵而回。这样两三次，他们一定会说我们只不过是虚声恫吓，不足为虑。这时我军再渡江，直指建康，相信倦怠的他们一定不是我们的对手。再加上江南的房屋大多都是茅竹建成的，又没有地窖可以用来储备粮草，我们如果秘密派人顺风纵火，他们的粮草一毁，就更不是我们的对手。”隋主杨坚大为赞赏，于是如计施行。陈兵果然受困，当陈收纳后梁的萧岩等人时，隋主更加愤慨，当即对高颎说：“朕身为百姓的父母，怎么能因一条河的阻挡，而不去拯救受难的子民呢？”高颎忙恳请出战。隋主随即大造战船，群臣恳请隋主秘密行事，隋主说：“我将要替天行道，何必守密呢？”并将船桨丢入江中，任它东下，并颁诏说：“陈朝如果知道改过，我又怎么会讨伐它呢？”
此时的陈主陈叔宝正深居高阁，整天花天酒地，两耳不闻朝中事。中书舍人傅縡上奏劝谏，结果被杀；江总、孔范这些小人阿谀奉承，反而被加官晋爵。至德五年元旦这天，有人报称甘露降，灵芝生。陈叔宝大喜，立即将这年改为祯明元年。诏书刚刚颁布，就发生地震。一群巧于献媚的臣子又随口捏造，说地震是阳气振动，万汇昭苏的吉兆。后梁的萧岩、萧銶渡江请降，陈廷又是一番庆贺，颁诏大赦。封萧岩为平东将军，任命他为东扬州刺史；封萧銶为安东将军，任命他为吴州刺史。太子陈胤还是像从前一样勤奋好学，他曾在太学讲诵《孝经》，而且身体力行，时常派人去探望母后，嘘寒问暖。皇后沈氏也经常派人去东宫抚慰太子。张贵妃集三千宠爱于一身，想为自己的儿子谋取皇位，竟与孔贵嫔串通一气，诬陷皇后、太子，说他们秘密往来，图谋不轨。孔范等人也愿意做证人。仁义有道的储君就此遭到废黜，降为吴兴王。张贵妃的儿子陈深，竟被立为太子。
不久，怪象迭出。先是暴雨不断，郢州水发黑，淮渚暴溢，大量的老鼠公然奔往淮河想要渡江，河里漂着无数鼠尸；然后是东冶铸铁的时候，空中忽然伴随着轰隆隆的雷声堕下一个火红色的东西，弄得铁汁溅出墙外，毁掉了不少民居；接着临平湖的蔓草突然间大片死亡，临平湖没几天便干涸了。朝野上下惊诧地视为奇事，哗传一时。陈叔宝有所耳闻，也有些惊异，随即卖身佛寺，化作寺院的奴隶，想避开噩运。张贵妃便说些鬼神之言来蛊惑他。陈宝叔忙又召集巫师在宫中祈福，并修建大皇寺，在寺内雕造七级浮屠。结果，在大皇寺快要竣工的时候，一场大火却把它吞噬了。朝中有愤懑不平的大臣站出来规劝陈主陈叔宝，但陈叔宝不但下令斩了那些直言劝谏的人，而且愈发荒淫。一年逝去，又是春来，陈叔宝派散骑常侍袁雅去通好隋朝，又令散骑常侍周罗睺屯驻峡口，侵扰隋朝的峡州。隋主正准备让散骑常侍程尚贤去陈朝示好，忽然听说峡州被侵犯，便决定讨伐陈朝。
陈主听说隋朝即将大举进攻，忙派散骑常侍许善心向隋朝修和。隋主将使者留在客馆，致信陈廷，细数陈主的罪恶。并在寿春设置淮南行省，任命晋王杨广为行省尚书令，在太庙祭祀一番，下令南征。然后又任命秦王杨俊及清河公杨素两人为行军元帅，让杨广出六合，杨俊出襄阳，杨素出永安；并令荆州刺史刘仁恩出江陵，蕲州刺史王世积出寿春，庐州总管韩擒虎出庐江，吴州总管贺若弼出广陵。集合五十一万八千人的大军，令九十名总管都听晋王杨广的调遣。任命左仆射高颎为晋王元帅府的长史，右仆射王韶为司马，令二人负责参议军事，辅佐晋王杨广。
陈主陈叔宝令散骑常侍周罗睺督率巴峡沿江各军抵御隋军。隋朝秦王杨俊屯兵汉口，节制上流。杨素率水师下三峡，打败驻守狼尾滩的陈朝将领戚昕，而后秋毫无犯，继续督兵东下，舳舻蔽江，旌旗耀日。杨素容貌壮伟，坐在大船里，就像金甲神一样，惊得沿途的陈军都视他为江神，纷纷溃散。江滨各地相继告警。陈朝舍人施文庆、中书舍人沈客卿反将战报扣留下来，不肯上报。朝臣听说隋军逼近，忙向陈主献策，但陈主却听信施文庆、沈客卿等人的话，坚信隋军不可能逾越长江天堑，因而继续喝酒作乐，过着快乐赛神仙的日子。
祯明三年正月初，陈主陈叔宝上朝时，大雾弥漫，殿中漆黑一片，他却不以为奇。退朝以后，张贵妃带着众妃嫔前来庆贺，陈叔宝当下开筵欢饮，灌得烂醉如泥，入寝鼾睡。第二天，从采石镇发来一封急报，说隋朝将军贺若弼从广陵率兵渡江，韩擒虎也自横江夜渡采石，沿江一带大多已经失守。施文庆等人不敢再扣留战报，只好如实奏报陈叔宝。陈叔宝这才惊慌起来，忙召集公卿商议军事，下令内外戒严。任命骠骑将军萧摩诃、护军将军樊毅、中领军鲁广达三人为都督，司空司马消难及刚刚授任的湘州刺史施文庆两人为大监军。令南豫州刺史樊猛率水兵出白下，散骑常侍文奏率兵镇守南豫州。当时，陈叔宝甚至将僧尼道士都拉来服役。这边正调将遣兵，陆续出发；那边已乘风破浪，踊跃前来。贺若弼攻拔京口，擒获南徐州刺史黄恪。韩擒虎先攻下采石，继而攻陷姑熟，接着又攻入南豫州城，擒获樊猛的妻儿。樊猛正与左卫将军蒋元逊游弋白下，突然听说妻儿被掳，顿时心惊不已。陈叔宝怕他有异心，想派镇东大将军任忠去替代他，先让萧摩诃试探樊猛的意思。樊猛当然不愿意，萧摩诃将樊猛的意思禀报陈叔宝，陈叔宝也觉得不便改调，仍令樊猛照旧办事。
屯驻新蔡的鲁世真与弟弟鲁世雄一同向隋军投降，并招降自己的父亲鲁广达。鲁广达忙向陈廷上奏请罪，陈叔宝抚慰他一番，让他继续督军。无奈隋军所向披靡，贺若弼从南路进逼，韩擒虎从北路进逼，势如破竹，如入无人之境。陈叔宝不断收到警报，急忙令司徒豫章王陈叔英屯驻朝堂，萧摩诃屯驻乐游苑，樊毅屯驻耆阇寺，鲁广达屯驻白土冈，孔范屯驻宝田寺，吴兴援将任忠屯驻朱雀门。不料，贺若弼进据钟山，韩擒虎进攻新林，隋朝元帅晋王杨广又派总管杜彦协助屯驻新林的隋军。驻守蕲口的陈朝将领纪瑱被隋朝蕲州总管王世积逼走，陈朝的吏民大为惊骇，相继投降隋朝。
陈叔宝向来只会玩乐，到了此时，除了哭也没有别的办法，萧摩诃屡次恳请出战，他总是犹豫不决。一天，陈叔宝忽然跃然出殿说：“这种相持的日子，朕过得厌烦得很，让萧郎出战！朕想看看胜负到底是谁家。”萧摩诃被召入宫后，陈叔宝忙说：“将军一定要为我决一胜负！”萧摩诃回答说：“出兵打仗，无非是为了国家，为了自己，今天出战，我还要为我的妻儿努力。”陈叔宝大喜道：“如果能击败敌人，我愿意与你休戚与共。”萧摩诃拜谢而退。任忠叩首力谏，恳请陈主为时局着想，坚守京都，不要轻易出战。陈叔宝不理他，只是宣召萧摩诃的妻儿入宫。
来到战场，萧摩诃正准备冲锋陷阵，突然得知自己年轻的妻子竟被留住宫中好几天了。萧摩诃的心咯噔一下，暗叫“不好！”禁不住骂了几声昏君，于是不愿尽力，只是观望不前。隋军四面杀到，鲁广达、孔范、樊毅、任忠四位将领招架不住，纷纷逃归。萧摩诃心灰意冷，也想逃回去，无奈自己年老体弱，没有年轻时候的矫健，一时杀不出去，随后被隋军擒获。隋兵将萧摩诃送到贺若弼面前。贺若弼当即下令把萧摩诃推出去斩首，却见他面不改色，贺若弼暗暗称奇，于是为萧摩诃松绑，把他留在军营中。
任忠回到宫里，忙劝陈主陈叔宝暂时离开京城避避风头，陈叔宝不愿意。不久，隋军杀入京都，文武百官纷纷逃走，只剩下留在殿中的尚书仆射袁宪和留在省中的尚书令江总。陈叔宝见空旷的大殿中只有一个袁宪，不禁哭着说：“我待你向来不像待他人那么好，如今却只有你肯留在这里，看来江东的气数真是尽了！”说着，便匆忙入内，想躲起来。袁宪正色说：“现在隋军都已经杀进来了，陛下还想逃往哪里？不如正衣冠，御正殿，傲然地面对他们！”陈叔宝不等他说完，便摇头说：“兵锋怎么好轻易尝试？我自有妙计。”说还没说完，人已经入内。陈叔宝急忙带着张贵妃、孔贵嫔两人来到景阳殿的后面，三人捆成一束，藏入井中。
韩擒虎率兵杀到殿中，四处搜寻陈叔宝的踪迹，最后从景阳井里提出三个没有断气的男女。沈皇后仍像往常一样淡定。十五岁的太子陈深开门静坐，等到隋军排闼进来，陈深从容地对他们说：“在外作战，一定很辛苦吧？”隋军见他神情自若，竟向他致敬，没有侵犯他。退守乐游苑的鲁广达被逼无奈，最后向隋军投降。
贺若弼听说韩擒虎已抓到陈叔宝，便召陈叔宝相见。陈叔宝异常惶恐，忙向贺若弼下拜，贺若弼说：“小国君主就是大国的上卿，下拜也属于常礼，入朝后，你不失作为一个归命侯，何必那么惊惧呢？”随即把陈叔宝监禁在德教殿，想把韩擒虎的功劳抢过来。就在这时，高颎已奉晋王杨广之命来建康料理善后事宜。高颎的儿子高德弘随后而至，传达杨广的命令，要求留下张丽华。高颎勃然大怒道：“从前姜太公灭商纣时，曾蒙面斩妲己，像张丽华这种妖妃，哪能让她继续毒害世人？”说完，便令士兵去砍张贵妃的首级。