1659年（顺治十六年、永历十三年）闰正月二十五日（丙子），朱由榔和小朝廷的文武官员在平阳侯靳统武护卫下，由永昌府（今云南保山市）退到盏达土司，第二天行至布岭，距离中缅边境已经不远了。马吉翔认为只要进入缅甸国境就可以保住身家安全，同他的弟弟马雄飞、女婿杨在秘密商议道：“我等百千谋议，方得车驾幸缅。今从官相随又已至此。万一得有宁宇（？），上意必悔不早入蜀；在廷又欲持文墨以议我弟兄。今护卫平阳侯右协孙崇雅与我极为同心。莫若先示以意，使之妄传追逼，则乘舆今夜必兼程入关。伺夜半昏黑，车驾一过关，便将从官尽劫，则东奔西窜，流离万状，必无有随驾者矣。”三人议定后即往告知孙崇雅。孙是靳统武的部将，本已感到前途黯淡，又有马吉翔的怂恿，乘机发一笔国难财，何乐而不为？于是在这天晚上纵兵大肆掳掠。在夜色笼罩之下乱兵抢劫，连永历皇帝也未能幸免，光着脚上不了山，直到天威营等兵赶到，才在深夜窜到铜铁关（指铜壁关和铁壁关），随行的文武官员在流离当中又遭抢劫，苦不堪言；不少将士也在混乱当中若鸟兽散。二十六日白天到曩本河，距缅关十里。黔国公沐天波先派人去通知守关缅兵。由于历史的原因，明朝镇守云南的沐国公是缅甸当局熟知的人物，守关缅兵纷纷下马以礼相待。当他们得知随永历帝避难缅甸的文武有近两千人马，要求“必尽释甲仗，始许入关”。永历帝同意，“一时卫士、中官尽解弓刀盔甲，器械山积关前，皆赤手随驾去”。这一举动曾经遭到一些忠于明室的人士的指责，认为自动解除武装是“堕缅人计”，“向使马吉翔、孙崇雅不暮夜兼程，则车驾入缅，护兵不散，犹易于出险而会两藩（指晋王李定国、巩昌王白文选），缅人不敢拘执，况敢献清乎？”就当时形势而言，缅甸是个比较弱小的国家，其当局接受南明皇帝入境避难而要求解除随行人员武装无可非议。问题在于朱由榔贪生怕死，在李定国等人还在云南西部边境地区组织兵力抗击清军时，就在马吉翔之流撺掇下流入外邦，过着寄人篱下的生活，以为这样清朝就可以放过他们，从而苟且偷安。
永历帝入缅及败亡图
作为实权人物的李定国在兵力不足以保卫昆明时，对朝廷的去向可能做了不正确的决策。他没有坚持取道建昌入据四川，即便形势危急还可以顺长江而下同据守夔东的抗清义师会合，而赞成了马吉翔等人向中缅边境撤退的错误主张。然而，决策西撤并不等于同意流亡缅甸。事实上他自己当时没有入缅，由他指派的护驾队伍靳统武所辖兵员也只是到关为止，没有跟随永历朝廷进入缅甸。当他接到靳统武的报告，缅甸当局禁止南明军队入境，永历帝下令随行人员自动解除武装后，“虑缅情叵测”，派高允臣赶去，企图追回永历帝和随行人员，不料，高允臣一入缅境即遭到缅方杀害。从后来的情况看，李定国同白文选等一再出兵缅甸想把永历帝迎接回来，表明朱由榔的流亡缅甸根本未征得李定国、白文选等最高将领的同意。从复明事业来看，永历帝慌不择路地进入外邦避难，标志着旗帜半倒，给各地的复明志士在心理上蒙上了一层浓厚的阴影。对李定国、白文选等人来说，既要在穷山僻壤的边境地区继续抗击清军，又要担心在缅甸的永历帝的安全，弄得顾此失彼，心力交瘁。
朱由榔、沐天波和其他朝廷随行人员在顺治十六年闰正月二十六日进入缅甸以后，二十九日到蛮莫，当地缅甸土官思线前来迎接，永历帝赐给了金牌、缎帛厚礼。当时，黔国公沐天波、华亭侯王惟华、东宫典玺太监李崇实三人头脑还比较清醒，他们认为把朝廷命运完全置于缅甸保护之下，万一缅甸当局态度发生变化，将带来难以预料的后果。因此，经过商议后共同提出建议：“此地属缅边，尚未深入。我等若将文武将士一半随大驾（指朱由榔）入缅，以一半导太子入茶山调度各营，即上在缅地亦有外援可恃。不然，深入夷穴，音耗内外不通，终于生困。”永历帝觉得这个建议有道理，可以考虑；可是，中宫王氏却舍不得爱子远离身边，坚持不肯。朱由榔唯恐清军跟踪而来，自身难保，离开蛮莫时即谕土官思线砍倒树木，阻塞道路。思线既得此谕，就在车驾启行后，对关内外山箐搜括三天，碰上仓皇追驾的明朝官员一律加以拘捕，抄没随身财物，身强力壮者杀害于关前沟下，老弱者散给各土寨令其舂米，被折磨而死的即投入江中，销尸灭踪。三十日，行至河边（约为八莫，靠伊洛瓦底江）。二月初二日，缅甸国王派了四艘客船来迎接。由于船只狭小，永历帝挑选随从官员六百四十六人扈从三宫由水道南下，其中有的官员还是自己出资雇买船只随行；剩下的九百多人由总兵潘世荣保护岷王世子等骑马走陆路，其中有文书房太监江国泰、刘九皋、刘衡、段然忠、翟国祯等十四人，文官朱蕴金等，武官温如珍、范存礼、姜承德、向鼎忠、高升、季大胜、谢安祚等。
永历帝闻风丧胆、自乱阵脚从他即位以来已成司空见惯。逃入缅甸时，李定国还在组织磨盘山战役，清军不可能直接威胁到小朝廷的安全。然而，二月初四日马吉翔、李国泰拥簇着永历帝登上缅甸客船，不仅随从文武官还有不少人船只没有着落，连太后和东宫都没人料理。永历帝坐船开行后，太后大怒，说道：“皇帝此时未至颠沛，即不顾亲娘耶？”朱由榔等才停泊了两天，到初六日水路人员草草准备就绪，陆续开船南下。一路上缅甸寨民供应物品，十八日船到井梗（地近当时缅甸都城阿瓦，今曼德勒）。二十四日，缅甸国王请永历帝派两位大臣过舟讲话。朱由榔派中府都督马雄飞（马吉翔之弟）、御史邬昌琦前往“宣谕南幸之意”。尽管永历朝廷仍以宗主国自居，事实上却是逃难而来，这点缅甸君臣自然非常清楚。为了避免礼节上难以处理得当，缅甸国王拒绝接见使者，只派汉人通事居间传达信息。通事拿出明神宗时颁给缅甸的敕书同马雄飞、郭昌琦带来的永历敕书相核对，发现所盖玉玺大小稍有出入，因此对永历朝廷的正统地位产生怀疑。幸亏沐天波携有历代相传的征南将军印是明代同西南沿边土司和接壤国家往来文书中经常使用，缅甸当局对比之后才解除了疑惑，允许永历帝和他的随行人员暂时居留境内。
由潘世荣带领取陆路南行的明朝官员士卒在三月十七日就到达了缅都阿瓦城隔河对岸处。由于人马杂沓，引起缅甸国王的不安，他说：“此等非避乱，乃是阴图我国耳！”派出兵丁加以包围，强行把这批南明人员不分男女老幼分别安插于附近各村民家看管，一家一人，禁止往来。这批南明人士顷刻之间妻离子散，家产荡尽，失去了人身自由。通政使朱蕴金、中军姜成德被迫自缢。
五月初七日，缅甸当局才把永历帝及其随从由井梗移到原陆路人马到达的阿瓦城隔河相望的地方，用竹子围造了一座城，里面建草房十间作为永历帝的住所，其他随行官员人等自行构房居住。
朱由榔和他的随从人员在缅都阿瓦城郊居住下来以后，同国内（包括边境地区）的抗清实力之间已经很难保持联系，所谓“朝廷”“正朔”不过虚有其名。缅甸当局虽然允许他们入境避难，却始终没有给予正式的官方接待。尽管缅甸国王住在阿瓦城中，流亡入缅的永历君臣住于阿瓦城外，隔河相望，近在咫尺，各种文献却表明，两人从来没有见过面。
开初，缅甸当局还给予一些物资帮助，即所谓“进贡颇厚”。永历帝也还携带了一点积储，有意回赠一份厚礼，用明朝习惯的说法是居高临下的“赏赐”。缅甸官员表示“未得王命，不敢行礼”，意思是不愿对明朝皇帝行藩臣礼。朱由榔既无实力，也只好听其自然。
永历朝廷暂时得到安置，多数文武官员毫无失国忧君之念，继续过着苟且偷安、苦中作乐的生活。据记载，当地的缅甸居民纷纷来到永历君臣住地进行贸易，这本无可非议，许多南明官员却不顾国体，“短衣跣足，混入缅妇，席地坐笑”。一些缅甸人士也鄙夷这种丑陋行径，私下说道：“天朝大臣如此嬉戏无度，天下安得不亡？”一位通事也说：“我看这几多老爷越发不像个兴王图霸的人。”永历帝为了维护小朝廷的安全和体统，决定派官员轮流巡夜，奉派官员即乘机“张灯高饮，彻夜歌号”。这年八月间，朱由榔左脚患病，昼夜呻吟。马吉翔、李国泰于中秋节晚上会饮于皇亲王维恭家内，维恭家有广东女戏子黎应祥，吉翔、国泰命她歌曲侑酒，黎应祥流着眼泪说：“上宫禁咫尺，玉体违和，此何等时，乃欲行乐。应祥虽小人，不敢应命。”王维恭竟然拿起棍子就打。朱由榔听到哄闹哭泣之声，派人传旨道：“皇亲即目中无朕，亦当念母死新丧，不宜闻乐。”王维恭等人才暂时收敛。此外，绥宁伯蒲缨、太监杨国明等大开赌场，日夜呼幺喝六，一片喧哗。永历帝大怒，命锦衣卫士前往拆毁赌场，诸臣赌兴正浓，哪管什么皇帝圣旨，换个地方重开赌场，喧啸如故。
八月十三日，缅甸国王派人来请黔国公沐天波过江参加十五日的缅历年节。沐天波携带永历帝原拟赠送的礼品过江后，缅甸君臣不准他穿戴明朝衣冠，强迫他换上民族服装同缅属小邦使者一道以臣礼至缅王金殿前朝见。按明朝二百多年的惯例，镇守云南的黔国公沐氏代表明帝国管辖云南土司并处理周边藩属国家的往来事务，体统非常尊贵。这时却倒了过来，要光着脚身穿民族服装向缅王称臣，心中苦恼可想而知。礼毕回来后，沐天波对朝廷诸臣说：“三月在井亘（吉梗）时不用吾言，以至今日进退维谷。我若不屈，则车驾已在虎穴。嗟乎，嗟乎，谁使我至此耶？”说完大哭起来。礼部侍郎杨在、行人任国玺还上疏劾奏沐天波失体辱国，永历帝只好留中不报。
到九月间，马吉翔、李国泰对永历帝诉说廷臣和随从人员生活困难，有的人已经没粮下锅，意思是要朱由榔拿出“内帑”（这时流亡他国，自然不可能有任何财政收入）来救济。朱由榔本来就没有多少家产，这时屡经劫难，已经捉襟见肘，一怒之下把黄金制造的国玺扔到地上，让他们凿碎分给群臣。典玺太监李国用叩头道：“臣万死不敢碎此宝！”马吉翔、李国泰却毫无顾忌，当即将国玺凿碎，分给各臣数钱至一二两不等。这件事充分说明随永历帝入缅的多数官员已如行尸走肉，毫无共赴国难之意。不久，缅甸政府送来一批新收的稻谷，朱由榔指示分给穷困的随行官员。马吉翔却视若己物，分给同自己交情密切的人员，引起小朝廷内部极大不满。护卫总兵邓凯大呼道：“时势至此，尚敢蒙蔽上听。升斗之惠，不给从官，良心何在？”马吉翔命手下人把邓凯打翻在地，伤足不能行走。
清军占领包括贵阳、昆明在内的黔、滇两省腹心地区以后，南明永历朝廷已经出现瓦解的形势。然而，这种局面的形成并不是南明军队受到毁灭性打击的结果，而是永历朝廷决策失误所致。从当时的战局来考察，清军三路迅速推进，南明军队节节败退，长期经营的大片土地被清军占领，明军在阻击过程中虽然损失了一些兵将，但并没有发生大量主力被清军歼灭的情况。这就说明，明军的全线失利主要是战略部署不当。永历帝仓皇逃入缅甸，李定国在磨盘山战役后领兵转入滇南边境地区，散处西南各地的南明文官武将实际上失去了领导核心，他们既缺乏统一部署，只好自寻出路。
清军入滇以后，多尼、赵布泰、吴三桂、缐国安的庞大兵力集中于云南，罗托的军队驻守贵阳，加上原属经略洪承畴、吴三桂的部分军队留守交通要道，南明战败后分驻各地的军队不仅很难组织反攻，而且多处于边境穷荒之地，条件异常艰苦。
相对而言，在吴三桂军由贵州进入云南以后，四川的清军防御力量是相当单薄的。李定国在放弃昆明时决策向滇西撤退，没有带领主力由建昌入川，是一个重大失策。在这以后，四川大部分地区有半年左右时间仍然在明军控制之下。1659年（顺治十六年）七月十一日，清四川巡抚高民瞻依据川陕总督李国英的指示，派出军队由保宁出发，先后收取灌县、绵竹、什邡、汉州、简州等地，二十六日进抵成都，守城的明朝总兵刘耀、杨有才、曹昌祚、陈安国、赵友鄢等杂牌军队自动撤退，清军就在当天进入“满城荆棘”的省会成都。
上文已提及早在这年闰三月间，明庆阳王冯双礼率领进入四川建昌的军队，由于部将狄三品等叛变，活捉冯双礼向清方投降。九月，清“川陕总督李国英疏报，收复嘉定一路，招降伪将军杨国明、总兵武国用，各州县伪官皆缴印投诚”，“芦山伪武义将军杜学率所部伪官六十余员，兵二千余名缴印投诚”。十月，“四川巡抚高民瞻奏报：伪侯郝成裔、伪伯陈建等谋诛首逆高承恩献土投诚，及伪文武官八十员各缴印札来归，川南底定。”这些事实说明当时四川省内的明朝军队为数尚多，控制的地区也相当可观，主要是因为永历朝廷和李定国统率的主力向滇西撤退，节制无人，才在清方招降下自行瓦解。如果李定国决策奉永历帝由建昌入川，以嘉定、叙府一带为基地，北取成都平原，东攻重庆与夔东十三家会合，只留少数兵力在云南边境联络土司牵制清军，清朝在新定的云南、贵州两省必留重兵镇守，在战略上极易造成被动。即使清方云贵主力回师四川，明军作战不利，顺江而下同郑成功、张煌言会师的可能性也是很大的。
除了四川地区沦入清方之手外，分散在云南边远地方的不少明朝将领也由于群龙无首，同主力联络不上，对前途悲观失望，纷纷投降清朝。其中如叙国公马惟兴、淮国公马宝、将军塔新策、汉阳王马进忠的儿子马自德、公安伯李如碧、宜川伯高启隆等带领兵马六七千人撤到滇西北鹤庆、剑川、丽江、兰州（今云南省兰坪县东南）一带，先后向清朝投降。怀仁侯吴子圣于十二月初一日在永昌府（今云南保山）投降。此外，降清的还有岐山侯王会，总兵杨成、赵武、史文、邓望功等率众四千一百余人，杨武伯廖鱼领兵六百名；文官有东阁大学士张佐宸、户部尚书龚彝、兵部尚书孙顺、侍郎万年策、大理寺少卿刘泌、兵科都给事中胡显等；宗室勋戚有岷藩朱企鋘、皇亲武靖侯王国玺等。次年（顺治十七年）正月，明征蛮后将军杨武收得染瘴身死的广昌侯高文贵（即参加磨盘山战役的明军三将领之一）部卒三千余人向清军投降；五月，咸宁侯祁三升率领孟津伯魏勇之子魏君重、总兵王有功等兵员七千九百余人、马一千三百余匹、象三只降清。这年七月，吴三桂奏请朝廷批准，把投降明军分作十营，以马宝、李如碧、高启隆、刘之复、塔新策、王会、刘偁、马惟兴、吴子圣、杨威为十营总兵。从云南边境地区入降的明军兵员总数大约在三万名以上，其中不少拥有相当多的马匹、器械，能征惯战的将领也颇不乏人。何况，撤退到边荒地区之后，因染瘴病死，缺粮饿死，在混乱中逃散的官兵肯定不在少数。如果加上跟随李定国、白文选转往滇缅边境的主力，南明统帅如果能够指挥得当，在清军三路进军时集中兵力歼灭其中一路，整个战局绝不至于这样混乱不堪，一败涂地。联系到给予追击清军以沉重打击的磨盘山战役，李定国部署的只是窦名望、高文贵、王玺三将，兵员据一种记载说是六千余人，由此可见，撤退时缺乏统一部署，各部失去联系，是南明军队瓦解的重要原因。
作为全军主帅的李定国在磨盘山战役以后，率领部分军队向南撤退，崎岖于云南边境地区。他曾经在车里（今西双版纳傣族自治州）停留了一段时间，又转移到孟艮（在今缅甸景栋一带）。由于整个局势恶化，内部军心不稳，李定国既指挥不了散处四川、云南的明军，又要防止随从文官武将的变节。1660年（顺治十七年、永历十四年）六月间，广国公贺九义被他下令乱棍打死。原因是贺九义的妻子被清军俘获，清方乘机写信要挟贺九义投降，贺九义尚在犹豫之中，没有向李定国报告。李定国得知此事后，判断贺是心怀两端，决定立即将其处死。贺九义原是孙可望的部将，他从广西南宁带来的近万名兵马又是一支实力比较强的从伍，定国对他怀有戒心，为了防止贺九义率部降清，就采取了这一断然措施。贺九义被杖杀后，他的部下深为不满，“贺营官兵鼓噪逃出”。李定国又担心逃出的官兵可能充当清军向导，潜来袭击，于是，“于九月初五、六两日将孟艮城里房子尽烧，孟艮彝人少壮者掳去，弱幼小的杀了。初七日，撤营走景迈、景线，奔伪巩昌王白文选一处……合营走木邦缅甸”。被李定国杖死的还有他的亲信文官吏部侍郎金维新。金维新有《西行永昌旅次题墨牡丹》诗云：“繁华顿谢三春景，尺幅长留冰雪天。玉宇琼楼都似梦，邮亭揽笔意凄然。”吐露了他随军西撤至保山时意气消沉，但被杖死的确切原因则不清楚。
顺治十六年闰三月下旬，清军分路追剿南明军队，所过之处烧杀抢掠、无恶不作。洪承畴在三月间到达昆明，在四十多天里依据各道、府、州、县、卫、所的报告，给清廷写了一份奏疏说：
除各土府外，其迤东之云南府以及临安、曲靖、澂江、寻甸各府与迤西之楚雄、武安、姚安、大理、永昌各府，无处不遭兵火，无人不遇劫掠。如衣粮财物头畜俱被抢尽，已不待言；更将男妇大小人口概行掳掠，致令军民父母、兄弟、夫妻、子女分离拆散，惨不堪言。所存老弱残废又被捉拿吊拷烧烙，勒要窖粮窖银，房地为之翻尽，庐舍为之焚拆，以致人无完衣，体无完肤，家无全口，抢天呼地，莫可控诉。见今省城粮米照湖南新官仓斗每斗增价至一两三钱有余，每石价至一十三两有余；若照云南旧用大斗一石约有新仓斗二石，价至二十六两，犹无处寻买。军民饥饿，道死无虚日。其在永昌一带地方更为惨烈，被杀死、拷烙死者堆满道路，周围数百余里杳无人烟。真使贾生无从痛哭，郑图不能尽绘。职不知滇民何至如此其极也。
洪承畴描写上述云南惨况采取了“没头状纸”笔法，但显然说的是满洲八旗兵和其他清军一手炮制了这一系列暴行。同年十一月清云南巡抚林天擎劾奏“广西提督缐国安随大军进剿云南迤西地方，大肆抢掠。及奉旨回粤，奸淫杀戮，暴虐更惨。乞立赐处分。得旨：缐国安荼毒云南地方，抢杀淫掠，情罪重大，著议政王、贝勒、大臣速行严察密议具奏”。洪承畴、林天擎不敢直接指斥满洲八旗兵将，彭而述私下著作中倒是透露了一些他所见到的情况。在《邵兵纪事》一文里记载了清征南将军赵布泰的骄横奢侈（赵布泰，鳌拜之兄，或写作卓布泰，彭而述写作邵），说他“有弟方贵重，位上卿，举朝侧目”。
邵性卞急阴贼，不喜见士大夫，而又内有奥主，得一意行恣睢。由通、津达淮扬，船二百，用纤夫、水手凡四五千，兼昼夜醉饱用民，督抚以下隶之，人把其骭或扪其足跗，啖以儿豭、肥牛腱，爪颐淋漓，粲然喜，喉中磔磔有声。反是，竟日怒不释，或人不幸见之，若有父兄深毒刺骨者，反唇掀鼻不知何语，辄狺狺半晌不休。予初率纤夫迎之衡山界马公堰，既而以争旗下房恚中丞，地方官各各重足。驻衡凡十三日，杂夫约六千余人，莝豆若干，鸡豚盐米若干，庵闾兰锜若干。衡地裹傜苗，地多埆，频年水旱兵戎，比屋流离，幸经略转饷镪属不至缺乏。独是非分之求，选扒杆造浮梁，征求诸色匠作，梅勒至厮养鲜有餍其壑者。一不遂则詈辱随之，将军从而生怒，未易了。
彭而述作为监司自称活了五十三岁从来没有见过这样穷于应付的差使，文章结尾叹息道：“噫，衡苦我乎！衡之苦不可言矣！”他写的往返湖南和云南的日记里也一再描述了满洲贵族军队或使者过境时的气焰嚣张，如顺治十六年六月“丁酉，晓晴，飞檄昆明县令扫除公廨以待。是夜鼓初下，使者至一里外，喝声如雷，人马羽箭奔腾而来，主人刲羊豕无算，霍霍震邻。余居草屋，离数弓地，永夜喧聒不成寐”。
清朝统治者恬不知耻地把进军云贵说成是“救民于水火”，完全是颠倒黑白。顺治十七年三月初八日经略洪承畴题本中说：“三月初五日，又准云贵总督臣赵廷臣手札，内开：云南近状大不如上年。每市斗米一石实卖至二十五六两，沿途穷民有死于道途沟涧，死于寺庙破屋，死于山路田野，死于旁溪曲径，甚有母食其女，子弃其父，惨不忍言。”相形之下，云南在大西军和永历朝廷治理下连年丰收，“大熟”“大有”“百姓丰足”之类的记载不绝于书，直到1656年（顺治十三年）仍是“是岁秋成大有，民食有余”。1658年（顺治十五年）元旦，清军入滇前夕云南“兵民忙忙过岁，戊戌元宵仍放灯火花炮，甚似太平”。由此可见，云南社会生产受到严重破坏，百姓遭难，完全是以征服者自居的清军任情搜刮所造成的。
清军入滇后，大肆奸淫掳掠，引起了云南各族百姓的极大反感。沅江府土知府那嵩忠于明室，实力较强，一直以保护地方、抗击清军为己任。永历帝退往缅甸时，特命加升那嵩总督部院衔，巡抚云南；元江知府一职由其子那焘袭任，又加那嵩之弟那仑为佐明将军，那嵩为怀明将军。黔国公沐天波也以次子沐忠亮入赘为那嵩之婿。这些措施表明永历朝廷希望那嵩能够联络云南各地土司配合李定国等部共同抗清，恢复云南。那嵩父子不负所望，他们趁人心未定之时，与总兵孙应科、赖世勋等秘密联络降清总兵高应凤、延长伯朱养恩以及石屏总兵许名臣、土官龙赞扬（或作龙赞阳，是龙在田的从孙）等迤东土司。到这年七月，那嵩认为联络已定，公开反清复明。清安远靖寇大将军信郡王多尼、平西大将军平西王吴三桂在九月初已向清廷报告：“沅江土知府那嵩、那焘父子主盟，勾连各土司歃血钻刀，真正作叛，若不剿除，则地方震动。且李定国将子妻送往沅江府为质，将金银财物抬送沅江土官，叫沅江并普洱土官由临安出兵，候大兵出边进剿，就来抢云南（指当时的云南府，即今昆明市）。”九月，许名臣领兵攻克石屏州，那嵩等人也分兵进攻蒙自等地，一时昆明以南迤东各地纷纷响应。当时，清军占领了云南主要地区，但统治并不稳固。不仅李定国、白文选等南明主力尚在，一些边远地区仍在明朝将领占领之下。经略洪承畴、平西王吴三桂、信郡王多尼等唯恐元江举事将在各地引起连锁反应，决定集中兵力迅速平定元江。他们经过会商后，决定由多尼和固山额真宜尔德带领在滇满军一半留守昆明，固山额真卓罗带领另一半满军同吴三桂部于九月二十一日由昆明出发，经通海县往征元江。二十六日，清军进抵曲江驿，许名臣和龙赞扬撤回元江。十月初一日，清军重占石屏州；初九日到达元江，凭借优势兵力将该城包围。那嵩虽曾派兵出城劫营，被清军击退。吴三桂命降将杨威到城下喊话，声称那嵩只要将高应凤、许名臣缚献，就可以仍旧当元江府土知府。许名臣见清军势大难敌，要求那嵩接受清方要求把自己交给清军处置，换取元江军民的安全。那嵩毅然回答道：“吾三人共事，岂以生死易心乎？”拒绝了吴三桂的要求。吴三桂见那嵩矢志不移，又写信用箭射入明军营中，号召元江军民捆绑那嵩出降，否则屠城。那嵩针锋相对地射书城外，“备列三桂入关以来罪状，且署其衔曰：山海关总兵吴三桂开拆”。吴三桂恼羞成怒，挥军奋力强攻，元江城破。那嵩、那焘父子合家登楼自焚，那?、许名臣等自杀，高应凤、孙应斗等被俘。
那嵩、高应凤、许名臣等人在元江领导的抗清虽然是响应李定国的号召而发动的，在具体行动上却没有同定国商量。起事前，高应凤曾建议派人约李定国移兵北上永昌府，等吴三桂主力西进时，迤东各路义军乘虚直捣昆明，使吴三桂等部清军腹背受敌，可收全胜。这一合理建议未被那嵩采纳。元江起事时，李定国部驻于孟艮，遭到当地土司的堵截，为了使自己有个立足之地，他被迫把兵力用于平定地方。元江反清的消息传来时，他深为惋惜，顿足叹息说：“何不稍待耶！”元江地区的反清斗争由于孤立无援遂告失败。那嵩、许名臣等人的起事，是在整个形势逆转，许多明军将领先后倒戈降清的情况下进行的。他们面对强敌奋勇拼搏至死不悔的斗争精神实在难能可贵。
在元江反清运动被清政府镇压下去之后，云南、贵州的少数民族还多次举兵反清。贵州在1660年（顺治十七年）九月有郑成功派来的使者吕弘联络水西权时泰、贺鼎等谋攻贵阳；十一月有马乃土司龙吉兆、龙吉祥、龙吉佐“负固弄兵，遥为李定国声援”；1661年九月有刘鼎举兵反清包围定番州；1662年（康熙元年）有南京人常金印（据说是明开平王常遇春的后裔）同丁调鼎、倪生龙来到贵州水西，扬言“海上已立新君，国号平顺；晋王李定国尚在，谕令起兵”，水西宣慰司安坤、原明匡国公皮熊都参与密谋。1664年（康熙三年）正月，安坤聚众数万，以其叔安如鼎为总统，常金印自称荡鲁（虏）大将军湘平伯，制造印敕旗纛、给散札付，“勾聚陈凤麟、高岑、吉士英、米应贵、熊国贤、戴胜、李万紫、陈国才等连结诸土府潜谋分路起兵”。三月初一日，吴三桂统兵北上，经乌蒙（今昭通）东进毕节、七星关入黔；同时檄令贵州提督李本深统领贵州四镇兵向大方推进，以收东西夹击之效。尽管清军在兵力上占了很大的优势，水西的反清运动仍然坚持了半年以上才被吴三桂等镇压下去，安坤、安重圣等被擒杀，皮熊被俘年已八十多岁，“面责三桂，三桂不能答。皮熊绝食十五日而死”。就在吴三桂领兵进剿水西的时候，云南迤东一些土司也准备乘衅而起，他们传布一种讹言说吴三桂已死于水西之役。1665年（康熙四年）三月，宁州土司禄昌贤，新兴王耀祖，嶍峨禄益、王扬祖，王弄土司王朔，蒙自李日森、李世藩、李世屏，石屏龙韬、龙飞扬，路南秦祖根，陆凉资拱，弥勒昂复祖，维摩沈应麟、沈兆麟、王承祖等联兵反清，明黔国公沐天波的幼孙沐神保被土司藏匿在新兴州，王耀祖联络各土司的信中说：“今沐氏有子在，事成奉以为主。”明开国公赵印选也被拥戴为号召之资，“众至数万，攻临安，陷蒙自、嶍峨、宁州、易门，围弥勒、通海、石屏、宜良等州县，各郡震动”。清云贵总督卞三元、云南巡抚袁懋功、提督张国柱调兵进剿，吴三桂也率部兼程赶回，分路击败各反清土司。赵印选、禄昌贤、王效祖、王朔、李日森、李世藩、沈应麟等先后被清军擒杀，直到这年十一月迤东各地方告平定。事实说明，顺治末至康熙初贵州和云南少数民族的反清斗争都同复明运动有密切关系。联系到孙可望、李定国、刘文秀等统率的军中都有大量西南少数民族的将领和兵员，可以看出在南明史上少数民族发挥了相当重要的作用，他们同汉族百姓一道为了反对清廷的民族压迫政策不惜流血牺牲，共同谱写了悲壮的史诗。
李定国在1653—1654年（顺治十年至十一年）以广西为根据地，联络两广义师，竭力邀请郑成功亲率主力实现东西合击，收复广东。这个事关全局的战略计划由于郑成功消极应付，终于功败垂成。到1656年，李定国带领主力赴贵州安龙把永历皇帝迎往昆明，留驻广西的明军只剩下镇守南宁大将贺九义部。当时，永历朝廷同东南抗清势力的联系主要是通过广东沿海（廉州、钦州后划归广西）的义师，李定国主力转入云南，两广局势因而逆转，同东南抗清势力的联系也必然削弱。李定国自然明白形势的严峻，但是他为了挽救南明危局，把永历帝护送入滇，内心是希望秦王孙可望能改弦易辙，俯就臣节，内部安定之后再分路出师。然而，孙可望自以为兵多势众，毫无改悔之意，滇、黔隐成敌国的局面使李定国无暇他顾。等到孙可望公开发动内战，兵败降清后，李定国正着手整顿云南、贵州、四川事宜之际，清朝已部署大规模进攻。永历朝廷一直处于左支右绌的境地，再也没有力量经营两广了。在失去了主力支援的情况下，两广各地复明义师于艰难竭蹶之中各自为战，最后都被占绝对优势的清军击败。
1658年（顺治十五年）冬，贺九义奉李定国的命令率部放弃南宁，返回云南。清朝两广当局乘机向南宁、太平、思恩推进。顺治十六年三月初四日清军由浔州出发，二十七日占领南宁。南宁陷落后，南明将军陈奇策、罗全斌、阁部郭之奇等仍据守上思州（今广西上思）、太平（今广西大新县南）、江州所属土司。闰三月初七日，清广东总兵栗养志攻占上思州，明凌海将军陈奇策带领残部数千人逃往滩宁寨。次日，栗部追至该地，击败明军，陈奇策被活捉。到这年十一月，清方侦报得知罗全斌藏于忠州（这是广西南宁府下属的忠州，今废，约在现地名“旧城”处，与四川忠州非一地），总兵蔡琦藏于龙州，将军周文龙藏于田州（今广西田阳），阁部郭之奇、总兵阎永德、光泽王等人避入交趾，“伏莽棋布，指不胜屈”。清两广当局因为广西官兵主力已在提督缐国安率领下奉命进军云南，兵力不敷分配，移檄“谆谆以招抚为先”，栗养志依计而行，选拔“知事能言之官分途招徕”。于是，明威海将军罗全斌和部下兵将纷纷出降，南宁府和太平府的明朝官员也大批具文归顺，其中包括龙州、下石西州（地近凭祥）、凭祥、思陵州（今废）等与安南接境的州县。安南当局曾经同永历朝廷保持联系，后来看到清朝对中国的统治已趋稳固，在政策上做出调整，由支持南明政权改为支持清朝。这样，永历朝廷李定国等同东南沿海的郑成功、张煌言等联络的陆上—海路交通完全被切断，这以后郑成功、张煌言得到的行在消息大抵都是从清方“捷报”和有限的秘密使者口信中获悉。东、西联络的隔绝从下面这个例子可以明显地看出：永历十二年（顺治十五年，1658）正月，永历帝派漳平伯周金汤（字宪洙）、职方司黄事忠（字臣以）由广东龙门（今属广西防城）乘船航海到达厦门，封郑成功为延平王，同时晋升东南沿海坚持抗清的文武官员爵职。郑成功等派左副都御史徐孚远、总兵张自新（字衡宇，挂都督衔）携带大批官、私文书赴昆明复命。途经安南时遇阻，徐孚远被迫返回，张自新、黄事忠（周金汤似在这以前返回广东）从间道入广西，在思忠府（恐系思明府，地近今广西凭祥）被清军栗养志部擒获，携带的大批奏疏、书信等文件全部落入清方之手。
清军占领广西以后，在广东沿海地区坚持抗清的义师完全陷于孤立无援的境地，先后被清军剿灭。其中最著名的是大学士郭之奇、总督连城璧联络的王兴部、邓耀部和李常荣部。
王兴，原名萧嘉音，绰号绣花针，明末起义兵反抗地方当局。清军入广东后，他接受永历朝廷广东巡按连城璧的劝告，决定参加抗清复明的行列，被授予虎贲将军的官衔。他同连城璧（后升任两广总督）一道长期以恩平、新兴（今台山）、阳江一带为据点，坚持抗击清军。1653—1654年（顺治十年至十一年）李定国由广西进攻广东的时候，王兴都曾率部积极配合大军作战。新会战役失败后，李定国主力撤回南宁，不久赴贵州安龙迎永历帝入昆明。王兴部力单势孤，在顺治十二年十一月带领部众退到新兴、恩平地区以文村为中心扼守。文村地形复杂，南临大海，东、北、西三面丘陵连绵，只有一条羊肠小道可以同外界相通。王兴利用地利，挖壕筑寨，修建仓库，准备长期据守，以待时机。王兴和连城璧凭借这一隅之地始终坚奉永历年号，遵用明朝服制，因此，许多明朝头面人物如唐王朱聿钐（隆武帝之弟，隆武即位后封弟朱聿为唐王，朱聿钐续封唐王约为绍武之时）等都迁来文村依居。这里还成为永历朝廷同东南沿海郑成功、张煌言联络的重要通道。1656年（顺治十三年）春，广东清军数万进攻文村，环营十里。王兴临危不惧，率部固守，还不时派奇兵出击，激战两月，清军死伤近万，被迫撤退。次年正月，清军又从新会出军来攻，被王兴事先侦得，派出一支军队在二百里外设下埋伏，击败清军先头部队。清方知道王兴已有准备，再次退回。1657年冬，永历朝廷嘉其忠贞，特派使者敕封为广宁伯。
到1658年（顺治十五年）七月，清平南王尚可喜趁明永历朝廷节节溃败，决定摧毁文村抗清基地，拔除忠于明室的广东据点。由于“王兴所踞地极险阻”，“羊肠鸟道，曲屈丛杂，刺竹与陂塘相间，骑不得驰突，短兵接战，数步一折，多歧而易伏，皆失其所长”。尚可喜乃采取长期围困方针，征调水陆兵和民夫约十万之众，挖掘深沟，筑造高垒，切断文村同外界的联系。围困至次年（1659，顺治十六年）夏秋之间，文村粮食告罄，寨内买一升米要两千文钱（约合白银二两，即一石米价二百两），一只老鼠也索价一百文。王兴下令允许寨中兵民出寨自谋生路，然而多数人却宁愿忍饥挨饿，不肯离去。这年八月，尚可喜又派使者前来招降，首先称赞了王兴的品德和才能，表示如果他能以事明之心转而仕清当委以重任。王兴知道文村外无救兵，内无粮食，陷落已迫在眉睫，对他的弟弟说：“城可恃而食不支，天也。我终不降。弟善抚诸孤以续先祀，我死且不朽。”他一面命人制造了一口巨大的棺材，决心杀身成仁；一面叫自己的五个儿子护送年老的母亲带着永历朝廷颁给的敕书、印信、令箭前往清军大营谒见尚可喜，目的是保护部下将士和百姓的生命安全。尚可喜以为王兴真心投降，非常高兴，又派使者前来致意；王兴避而不见。八月十七日夜间，王兴宴请所部文武官员和依附人士，宣布已经同清政府达成协议，让大家各奔前程，自作主张。席散，王兴先让妻子张氏和十五个妾自缢，接着点燃了事先准备好的火药，葬身于烈焰之中。明唐王朱聿钐也服毒而死；总督连城璧因在外招兵未罹其难，文村陷落后他拒绝接受清朝官职返回故乡（江西金溪）隐居。在文村战役中，明漳平伯周金汤被俘，总兵李常荣则向清方投降。
文村抗清基地覆灭以后，广东清军转而进攻据守龙门（今属广西防城）的邓耀部明军。1660年（顺治十七年）二月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂和两广总督、广东巡抚会商，决定委派韶州副将张玮暂管高雷廉镇务，总统陆师（时栗养志已革职），会合广州、肇庆、高州、琼州、雷州水师和平藩、督标、抚标抽调的官兵大举进攻。四月二十七日攻克龙门，邓耀率领残兵败卒逃入安南。不料，安南不容其存身，“发兵逆击，杀溺贼众无算”，邓耀走投无路，削发为僧躲藏在广西，被清政府查获，遇难。此外，永历朝廷的武英殿大学士兼礼、兵二部尚书郭之奇原来负责联络广东、广西抗清义师，在两广沿边地区被清军占领以后，流亡安南。清政府多次发出檄文招降，郭之奇均不为所动。1661年（顺治十八年）八月，郭之奇被安南当局献给清方，他矢志不屈，于次年（康熙元年）八月在桂林遇难。
永历帝进入缅甸，李定国在磨盘山战役中失败后引兵沿边境南撤，互相间的联系逐渐削弱。受李定国派遣负有保护永历皇帝和朝臣、家属责任的靳统武、梁杰等将领眼看朱由榔和随从已经进入缅甸境内，并且接受了缅方解除武装的要求，他们既不敢阻止皇帝的行动，又不愿自动解除武装流亡异邦，因此，靳统武等也带领部下兵将由铜壁关追随李定国部主力向南撤退。
闰正月二十九日，巩昌王白文选领兵由雪山平夷攀崖附木来到陇川。二月十五日，同李定国军相会于木邦。两人都认为云南内地虽然被清军占领，但散处在云、贵、川的兵力还有不少。永历朝廷的逃入缅甸，对诸将的坚持抗清必将在心理上造成极为不利的影响。因此，他们感到当务之急是把永历帝从缅甸接回国内。经过商议以后，由白文选先领兵进至磨整、雍会，这里已是缅境地区。由于天气炎热，白文选命令部下卸甲解鞍，在树荫下休息，派出两名使者找寻缅甸地方官通知这次明军入缅只是为了接回永历皇帝。不料使者在途中被缅人杀害。白文选又派十名骑兵前往说明情由，又遭到缅兵击杀。当时缅甸官员有一种错觉，以为南明皇帝入境避难，明朝的军队大概剩下的不过是一些散兵游勇，已经不堪一击。他们看到白文选军中有不少马匹，就派出一二百骑闯入明军营中抢马。白文选大为震怒，下令整顿兵马，立即反击。缅方抢马的士卒被文选部下兵将追到河边，纷纷溺水而死。缅军主力（据文献说有“数十万”，可能失之夸张）在江对岸列阵，准备迎战。白文选命令部下士卒砍伐树木编造筏排，渡江作战。缅军自恃人多势众，对南明军队看不上眼，主事大臣变牙简说：“汉人无状，然亦不多，须俟其尽渡，然后扼而尽歼诸江中可也。”文选兵坐在木筏上鱼贯而渡，刚渡过一百多骑兵，文选在对岸下令吹起号角，百骑一鼓而前，缅军抵敌不住，阵势大乱。明军占领滩头前进基地后，文选主力陆续渡河，全面进攻，缅军大败，被杀伤兵据说在万人以上。缅甸当局这才知道明军强劲，收兵入城据守。白文选意欲攻城，又担心城内的永历帝的安全，不敢莽撞行事。缅甸官员质问朱由榔：“尔到我家避难，云何杀我地方？”永历帝并不知道白文选率兵前来接驾的详情，回答道：“既是我家兵马，得敕谕自然退去。”随即派官员赍带敕令命明将退兵。缅甸当局唯恐永历使臣同白文选见面后，各自了解对方情形和缅甸态度，不让永历官员出城，而自行派人将敕文送至白文选营。文选叩头接受敕文，当天就下令退兵。
四月间，明将广昌侯高文贵、怀仁侯吴子圣也率领一支兵马入缅迎驾，但他们所取的道路同白文选不一样，大致上就是永历帝入缅的路线。高文贵、吴子圣的军队遭到缅甸当局阻止，他们自以为并没有侵占缅甸领土的意思，不过接出永历君臣罢了。于是，决心动武，杀入蛮莫。缅军抵敌不住，又逼迫永历帝发敕谕责令高、吴退兵。朱由榔一味迁就，派吏部郎杨生芳、锦衣卫丁调鼎前往敕令二将退兵。高文贵、吴子圣接到谕旨后被迫从布岭退兵；文贵忧愤于心，不久病死；而杨生芳、丁调鼎回到流亡小朝廷后，竟以退兵有功，“升秩有差”。永历皇帝甚至在马吉翔和太监李国泰的怂恿下发出敕令给缅甸各守关隘官员说：“朕已航闽，后有各营官兵来，可奋力剿歼”，借以换取缅甸当局的欢心。
当时，李定国、白文选部活动于滇缅边境一带，同据守福建海岛的郑成功、张煌言部等拥明势力还断断续续保持着秘密联系，当然知道永历帝仍在缅甸，并未“航闽”。因此，仍然不断地派遣使者甚至出兵迎接永历君臣。1660年（顺治十七年、永历十四年），白文选率领兵马一直推进到缅甸都城阿瓦附近，九月间永历朝廷收到晋王李定国迎驾疏和致廷臣书，其中写道：“前此三十余疏，未知得达否？今此缅王相约，何地交递？而诸公只顾在内安乐，全不关切出险一事，奈何？奈何？”缅甸当局又要求永历帝发敕书退兵，明军等候多日，不得要领，只好拔营而回。
1661年（顺治十八年、永历十五年）二月二十八日，巩昌王白文选托缅甸人秘密送上奏疏说：“臣所以不敢连破缅者，恐缅未破而害先及于皇上尔！为今之计，令多方委蛇，使缅送驾出来为稳著。”朱由榔当时在缅甸的日子已经相当不好过了，在玺书中恳切地盼望李定国、白文选能够迎驾成功。过了五六天，缅甸百姓传说白文选已经在七十里外搭浮桥准备渡江来救出永历君臣。不料几天以后消息传来缅军已把浮桥篾缆砍断，明军无法渡河，最后一次挽救永历朝廷的入缅军事行动以失败告终。这年三月间，沐天波见缅甸当局派兵看守永历君臣，知道情况不妙，同原属晋王的总兵王启隆商议，歃血定谋组织敢死志士数十人杀掉马吉翔、李国泰，保护太子突围投奔李定国、白文选的队伍。这一密谋很快被马吉翔、李国泰察觉，他们谎奏永历帝说，沐天波、王启隆私下勾结缅甸准备谋害皇室。朱由榔没有弄清情况，就下令把沐天波的家丁李成、王启隆的家丁何爱各付其主立即处死。沐天波、王启隆虽未因此遇害，他们为了挽救明室的最后一片苦心却化作了泡影。
在这以后，还有黎维祚充当在缅的永历帝与在边境地区的李定国等营的秘密使者，做迎驾出缅的最后努力。黎维祚曾经任职永历朝廷，朱由榔进入缅甸以后，诸将分别率领部下士众转入边境土司管辖区。在势同瓦解的情况下，黎维祚遍走各营，劝以大义，残存各藩镇都为他所感动，具表迎驾。黎维祚把诸将迎銮表文藏在挖空的木棒之中，于1661年（顺治十八年）九月十八日到达孟艮府，面呈晋王李定国。定国深表赞同，十月初六日发给令谕一道，其中云：“今皇上入缅，势已危急，若能走通声息，懋建奇功，决不负若。当即为若转奏。”维祚随即赴缅，历尽艰辛到达阿瓦城，因缅人防范甚严，不能面见，托人转呈永历帝。朱由榔阅疏后，十月十五日给敕书云：“皇帝密敕沥胆将军黎维祚，据晋藩奏，尔忠肝贯日，义胆浑身，穿虎豹，趋辰极，烈风劲草，殊轸朕怀。兹授尔沥胆将军督理滇黔楚蜀，遍历诸勋将士，山林隐逸等，谨慎图防，枕戈以俟。候晋、巩两藩举师，四路策应，旦夕是图，勿迟勿忽。”另外还给予空白敕书百道、印三颗。黎维祚把敕印藏在小船底部夹板之内，船上设置神像，敲击钲锣而行。到达孟艮后，定国大喜，命他转报各营将领。联络初定，黎又于十一月动身入缅复命。行至腾越，缅方已经把永历帝献给清军。黎维祚痛心疾首，在得到清将允许后入见永历。朱由榔对他大哭，维祚泪流满面地说：“事今至此，臣惟疾奔告诸营整兵于要道接驾。”他的意思是估计吴三桂、爱星阿等人将把永历帝押送北京献俘，计划联络忠于明室的将领于途中救出。朱由榔说：“儿子，尔可致意十三家等，若能救我出，我只愿修行去。”哽咽不能言。“手剪御衣一片，密写敕付即行。”黎维祚“昼夜兼程抵荆侯营，谋共于贵州偏桥劫驾”。不料清方也考虑到路途遥远，地方不靖，决定将朱由榔父子在昆明处死。黎维祚计划落空，佯狂而遁。这件事在陈起相《沥胆遗事》一文里有比较详细的记载。
占领昆明和云南大部分地区以后，清廷和前线统军大帅在顺治十六年五六月间反复研究是否出兵缅甸捉回永历帝朱由榔。由于路途艰险，云南地方破坏很大，筹集粮草非常困难，满洲兵将又不适应当地气候，宁南靖寇大将军罗托、安远靖寇大将军多尼、征南将军赵布泰等都不愿担此重任，希望早日班师回京休息。因此，清廷兵部会商的意见是由多尼下固山额真宜尔德留镇省会昆明，让平西王吴三桂为统帅，以汉军和绿营兵为主，会同固山额真卓罗带领的少数满洲兵一道进军缅甸。六月初二日经清廷批准，命经略洪承畴部署具体进军事宜。
洪承畴接到朝廷谕旨后，深感困惑。他上疏报告粮饷、兵力不敷，云南地方“蹂躏至极，兵火残黎，朝不保夕。粮米腾贵，买备无出，军民饥毙载道，惨难见闻”。何况，李定国等“逃窜猛猛、孟艮等处”，“而各路土司、伪营残兵各私受定国伪札、伪印，歃血立盟，伺隙起衅，已屡见告。兹若一闻大兵西追，势必共思狂逞，避实突虚，以复窜内地。彼时追剿大兵相隔已远，不能回顾，而云南大兵又以驻扎省城，未能远追，倘致巨逆窜逸，所关匪小”。因此，他建议本年内不出兵缅甸，待明年（顺治十七年）秋收以后八、九月间进兵。至于兵将的安排，洪承畴建议只留部分精锐满兵由卓罗统领驻扎省城，吴三桂的军队则分驻于迤西永昌、顺宁、云州、景东各要害处所，做好稳定云南地方的工作。这就是他针对当时云南情况制定的基本方针：“须先有内安之计，乃可为外剿之图。”
清政府为了弥补自己在兵力、物力、财力上的不足，还企图通过缅甸当局和云南边境土司之手不战而胜。1659年（顺治十六年）九月，洪承畴奉清朝“皇帝特谕”致书缅甸军民宣慰使司和蛮莫宣抚司，要他们主动交出朱由榔、沐天波和李定国。两件书信的措辞颇多类似之处，前半段均云：
照得明运告终，草寇蜂起，逆贼张献忠流毒楚、豫、粤、蜀，屠戮几无噍类，实为祸首。旋致闯贼李自成同时煽乱，破坏明室。我皇上原欲与故明讲和，相安无事。惟因明祚沦亡，生民涂炭，不忍置之膜外，乃顺天应人，歼灭群凶，复故明之仇，雪普天之恨。不两年间，统一区宇，臣服中外，殊方绝俗，罔不慕义向风，梯航稽首。惟献贼遗孽李定国自知罪恶滔天，神人共愤，鼠窜云南，假借永历伪号，蛊惑愚民。不知定国既已破坏明朝全盛之天下，安肯复扶明朝疏远之宗支，不过挟制以自专，实图乘衅而自立，横肆暴虐，荼毒生灵，汉土民人，肝脑涂地，实难堪命。……倘或不审时势，有昧事机，匿留中国罪人，不惟自贻虎狼吞噬之患，我大兵除恶务尽，势必寻踪追剿，直捣区薮，彼时玉石难分，后悔无及。
在给缅甸当局的信中有一段说：“至闻永历随沐天波避入缅境，想永历为故明宗枝，群逆破坏明室，义不共天，乃为其挟制簸弄，势非得已。今我皇上除李自成、张献忠、李定国，为明复不世之仇，永历若知感德，及时归命，必荷皇恩，彷古三恪，受福无穷。若永历与天波执迷不悟，该宣慰司历事中朝，明权达变，审顺逆之机，早为送出，当照擒逆之功，不靳封赏。不然留匿一人，累及合属疆土，智者必不为也。”给蛮莫土司札中则云：“凡土司有能擒缚定国解献军前，则奇功伟绩，本阁部立奏上闻，必蒙皇上优加升赏，传之子孙。”
洪承畴采取的措施，逐步巩固了清朝对西南的统治，为最终结束永历政权奠定了基础。他本人则因老病昏花，于顺治十六年十月间经清廷批准解除了经略职务，动身返回北京调理。
1660年（顺治十七年、永历十四年），清廷命吴三桂留镇云南，总管该省军民事务。吴三桂大权在握，一心想继承明代沐氏家族世镇云南的地位。据说，他在经略洪承畴回朝复命之前曾经请教“自固之策”，承畴回答道：“不可使滇一日无事也。”“三桂顿首受教”。吴三桂既以“云南王”自居，就极力主张用兵扫灭逃入缅甸的永历帝和南明在云南一带的残余势力。清廷本意认为永历帝逃入缅甸，李定国、白文选等避入边境土司，不过是爝火余烬，无妨大局，可以任其自生自灭。特别是连年用兵，财政困难（在顺治十八年甚至背弃诺言重新征收明末加派的“三饷”），要想出动大批军队征讨边远地区，兵员、粮饷都难以为继，因此并不热心。吴三桂出于自身利益考虑，一再上疏力主用兵。顺治十七年二月二十日奏本充分表达了他的意图，疏中说：
臣三桂请进缅，奉旨一则曰：“若势有不可行，慎勿强行。”再则曰：“斟酌而行。”臣窃以为逆渠李定国挟永历逃命出边，是滇土虽收，而滇局未结，边患一日不息，兵马一日不宁。军费益繁，睿虑益切。臣荷恩深重，叨列维藩，职守谓何？忍以此贻忧君父。顾臣向请暂停进缅者，盖谓南服新经开辟，人心向背难知，粮草不充，事多牵系，在当日内重而外轻也。乃拜疏之后，果有元江之事，土司遍地动摇，仗我皇上威灵，一举扫荡，由此蓄谋观望之辈始知逆天之法难逃，人心稍觉帖然。然逆渠在边，终为隐祸。在今日内缓而外急也。臣恭承上谕，一则曰：若势不可行，慎勿强行。再则曰：务必筹画斟酌而行。大哉天语，详慎备至，臣智虑粗疏，言无可采。惟是再三筹斟，窃以为边孽不殄，实有三患二难，臣请毕陈其说。夫永历在缅，而伪王李定国、白文选、伪公侯贺九仪、祁三升等分住三宣、六慰、孟艮一带，借永历以惑众心，傥不乘此天威震赫之时，大举入缅，以尽根株，万一此辈立定脚根，整败亡之众，窥我边防，奋思一逞，比及大兵到时彼已退藏，兵撤复至，迭扰无休，此其患在门户也。土司反复无定，惟利是趋，有如我兵不动，逆党假永历以号召内外诸蛮，饵以高爵重禄，万一如前日元江之事，一被煽惑，遍地蜂起，此其患在肘腋也。投诚官兵虽已次第安插，然革面恐未革心，永历在缅，于中岂无系念？万一边关有警，若辈生心，此其患在腠理也。今滇中兵马云集，粮草问之民间，无论各省银两起解愆期，难以接济，有银到滇召买不一而足，民室苦于悬磐，市中米价日增，公私交困，措饷之难如此也；凡召买粮草，民间须搬运交纳，如此年年召买，岁岁输将，民力尽用官粮，耕作半荒于南亩，人无生趣，势必逃亡，培养之难又如此也。臣彻底打算，惟有及时进兵，早收全局，诚使外孽一净，则边境无伺隙之患，土司无簧惑之端，降人无观望之志。地方稍得苏息，民力稍可宽纾。一举而数利存焉。窃谓救时之方，计在于此。谓臣言可采，敕行臣等遵奉行事。臣拟今岁八月间同固山额真卓罗统兵到边养马，待霜降瘴息，大举出边，直进缅国。明年二月，百草萌芽，即须旋师还境。……
吴三桂在疏中还具体讲述了计划进军所需要的兵员和辅助人员，总数为“通计大兵、绿旗兵、投诚兵、土司倮?及四项苦特勒约共十万余口”，兵饷总额“大约此举共得银二百二三十万余两，乃可以告成事，虽所费如此，然一劳永逸宜无不可也”。这件有名的“三患二难”疏是吴三桂借清廷之箸为自己谋划，说服清廷决策进军边境，迫使缅甸国王送出永历帝。后来，吴三桂等发动三藩之变时，清廷打出的一张王牌正是把吴三桂这件奏疏内容公之于众，使吴三桂难以拥立一位朱明宗室为傀儡号召天下，在政治上处于被动地位。这倒是吴三桂始料所不及的，也说明他本意不过是想在清廷统治下保有在云南的世袭地位而已。就当时的形势分析，吴三桂主张的“一劳永逸”确实符合清朝统治的稳定，只要永历帝及其太子尚存，西南边境、东南沿海、夔东山区的抗清武装以及清统治区内的复明势力在心理上就有所归依，还存在一线复兴希望。
四月三十日，清廷经议政王、贝勒、大臣会议后，同意吴三桂相应进剿，由户部拨给兵饷三百三十万两。为了慎重起见，顺治帝派学士麻勒吉、侍郎石图前往云南，同吴三桂面商机宜。到这年八月十八日清廷终于决定采纳吴三桂的意见，任命内大臣、一等公爱星阿为定西将军，率领八旗兵由北京前往云南，会同吴三桂进兵缅甸捉拿永历帝，同时彻底摧毁西南边陲的抗清势力。
缅甸当局态度的转变，也给清廷以可乘之机。朱由榔带领随从进入缅甸时，他们对南明朝廷多少持有善意。后来看到清朝的统治已经基本稳定，不愿因为收留南明流亡政权开罪于中国的实际统治者。李定国、白文选一再进兵缅甸救主，弄成双方兵戎相见，缅甸当局从维护本国利益出发，决定转而配合清兵，消灭残明势力，以便保境安民。1661年（顺治十八年）正月初六日，缅甸国王莽达喇派遣使者来到云南，提出以交出永历帝为条件请清军合攻李定国、白文选部明军。吴三桂认为“虽机会甚佳，而时序已过”，不便出动大军，玩弄策略，只命永昌、大理守边兵至境上“大张旗鼓，号作先锋”，虚张声势借以牵制缅甸当局不要把永历帝送交李定国、白文选军。
1661年（顺治十八年、永历十五年）五月二十三日，缅甸国王的弟弟莽白在廷臣支持下发动宫廷政变，处死老国王，自立为王。新王派使者来向永历帝索取贺礼，这时永历朝廷漂泊异邦已经一年多了，坐吃山空，经费上业已陷入窘境，拿不出多少像样的贺礼。但是缅甸当局的意图显然不是为了得到财物，而是借仅仅具有象征意义的明朝皇帝致贺来增强自己在政治上的地位。永历君臣“以其事不正，遂不遣贺”。南明流亡政府的这种强硬态度使原已不佳的与缅方关系更形恶化。七月初六日，缅甸大臣来访，当面责备道“我已劳苦三载，老皇帝及大臣辈亦宜重谢我。前年五月，我王欲杀你们，我力保不肯。毫不知恩报恩”，说完怀恨而去。十六日，缅甸国王决定铲除永历随行官员，派人通知永历廷臣过江议事。鉴于双方关系紧张，文武官员心怀疑惧都不敢去。十八日，缅甸使者又来说：“此行无他故，我王恐尔等立心不臧，欲尔去吃咒水盟誓。尔等亦便于贸易。不然断绝往来，并日用亦艰矣。”永历廷臣明知其中有诈，即由世镇云南的黔国公沐天波答复道：“尔宣慰司原是我中国封的地方。今我君臣到来，是天朝上邦。你国王该在此应答，才是你下邦之理，如何反将我君臣困在这里。……今又如何行此奸计？尔去告与尔国王，就说我天朝皇帝，不过是天命所使，今已行到无生之地，岂受尔土人之欺？今日我君臣虽在势穷，谅尔国王不敢无礼。任尔国兵百万，象有千条，我君臣不过随天命一死而已。但我君臣死后，自有人来与尔国王算账。”在缅方坚持下，大学士文安侯马吉翔、太监李国泰等提出要由黔国公沐天波一同前往，方能放心。沐氏为明、清及西南边境各邦国、土司重视的人物，马吉翔等认为有沐天波在场，不致变生意外。缅甸当局为实现计划勉强同意。次日黎明，马吉翔等传集大小官员渡河前往者梗之睹波焰塔准备饮咒水盟誓，仅留内官十三人和跛足总兵邓凯看守“行宫”。上午，文武官员到达塔下即被缅兵三千人团团围定。缅方指挥官员命人将沐天波拖出包围圈，沐天波知道变生肘腋，夺取卫士的刀奋起反抗，杀缅兵九人；总兵魏豹、王升、王启隆也抓起柴棒还击，终因寡不敌众，都被杀害。其他被骗来吃咒水的官员人等全部遇难，其中包括松滋王、马吉翔、马雄飞、王维恭、蒲缨、邓士廉、杨在、邬昌琦、任国玺、邓居诏、王祖望、杨生芳、裴廷谟、潘璜、齐应巽，总兵王自金、陈谦、龚勋、吴承爵，总兵改授通判安朝柱，锦衣卫掌卫事任子信，佥书张拱极、丁调鼎、刘相、宋宗宰、刘广银、宋国柱等，内官李国泰、李茂芳、沈犹龙、李崇贵、杨强益等，吉王府官张伯宗等数十名官员。缅军谋杀明室扈从人员后，随即蜂拥突入永历君臣住所搜掠财物、女子。朱由榔惊慌失措，仓促中决定同中宫皇后自缢。侍卫总兵邓凯规劝道：“太后年老，飘落异域。皇上失社稷已不忠，今弃太后又不孝，何以见高皇帝于地下？”永历帝才放弃了自尽的打算。缅兵把永历帝、太后、皇后、太子等二十五人集中于一所小屋内，对其余人员及扈从官员家属滥加侮辱。永历帝的刘、杨二贵人，吉王与妃妾等百余人大都自缢而死。缅兵搜刮已尽时，缅甸大臣才在通事导引下来到，喝令缅兵：“王有令在此，不可伤皇帝及沐国公。”可是，沐天波已经在“吃咒水”时被击杀。
当时永历朝廷住地一片狼藉，尸横满地，触目惊心。缅甸官员请朱由榔等移往别处暂住；沐天波屋内尚有内官、妇女二百余人也聚作一处，“母哭其子，妻哭其夫，女哭其父，惊闻数十里”。经过这样一番彻底的洗劫，幸存人员已无法生活，附近缅甸寺庙的僧众送来饮食，才得以苟延残喘。二十一日，缅方把永历君臣原住地清理以后，又请他们移回居住，给予粮米器物。二十五日，又送来铺盖、银、布等物，传言：“缅王实无此意，盖以晋、巩两藩杀害地方，缅民恨入骨髓，因而报仇尔。”这只是在清兵到来以前，为防止永历帝自尽而编造的敷衍之词。因为李定国、白文选引兵入缅目的是接出永历君臣，缅甸当局发兵阻挡，双方才互有杀伤。不过，缅甸当局拒绝把永历君臣送往李、白军中，必然是考虑到了中国当时的局势，清朝统治业已基本稳固，南明残存军队恢复中原无望，势必长期盘踞或转战中缅接境地区，把永历帝掌握在自己手中或引渡给清方，对于遏制南明军队在缅甸境内活动更为有利。所以，在明清交替之际中缅关系上出现的一些问题应该受到指责的不是缅甸当局，而是永历朝廷的决策流亡缅甸。
经过这番咒水之难，朱由榔真正成了孤家寡人，小朝廷实际不存在了，只有内地和沿边的一些复明势力仍然遥奉这位顾影自怜的天子。他受不了这个打击，病了一场，稍好一点时太后又病了。十一月十八日，朱由榔对总兵邓凯说：“太后复病，天意若不可挽回，鞑子来杀朕，使太后骸骨得归故土。当日朕为奸臣所误，未将白文选封亲王，马宝封郡王，以致功臣隳心，悔将何及？”这表明他对前途已经完全失望，剩下的只是悔恨与惆怅。
顺治十七年（1660）八月，在平西王吴三桂的请求下，清廷决定出兵缅甸，迫使缅方交出明永历皇帝，并且摧毁在云南边境地区继续抗清的李定国军。内大臣、一等公爱星阿被任为定西将军，率领满洲兵马赴滇，同吴三桂一道负责进军事宜。敕书中说：“兹以逆贼李定国已经败窜，怙恶不悛，宜尽根株，以安疆圉。特命尔爱星阿为定西将军，统兵同平西王吴三桂相机征讨。凡事与都统卓罗、鄂尔泰、孙塔、署护军统领毕立克图、护军统领费雅思哈等会议而行。如进剿，则令卓罗守城……”次年（1661）四月，爱星阿军至贵阳，喂马十天后向云南进发。八月二十四日，吴三桂、爱星阿部署满、汉兵由昆明分两路西进。十一月初九日，吴三桂所遣总兵马宁、副都统石国柱以及降将祁三升、马宝、高启隆、马惟兴等由姚关推进到木邦。吴三桂、爱星阿致书缅甸国王，要求交出永历君臣。清方记载中说：“伪晋王李定国先奔景线，伪巩昌王白文选遁据锡波，凭江为险。官兵自木邦昼夜行三百余里，临江造筏将渡。白文选复奔茶山。吴三桂、爱星阿遣总兵官马宁等率偏师追之，自领大军直趋缅城。先遣人传谕缅酋，令执送伪永历朱由榔，否则兵临城下，后悔无及。”
永历帝得到清军进入缅境的消息后，给吴三桂写了下面这封信：
将军本朝之勋臣，新朝之雄镇也。世膺爵秩，藩封外疆，烈皇帝之于将军可谓甚厚。讵意国遭不造，闯逆肆志，突我京师，逼死我先帝，掠杀我人民。将军缟素誓师，提兵问罪，当日之本衷原未尽泯也。奈何清兵入京，外施复仇之虚名，阴行问鼎之实计。红颜幸得故主，顿忘逆贼授首之后，而江北一带土宇，竟非本朝所有矣。南方重臣不忍我社稷颠覆，以为江南半壁，未始不可全图。讵鸾舆未暖，戎马卒至。闵皇帝（指弘光）即位未几，而车驾又蒙尘矣。闽镇兴师，复振位号，不能全宗社于东土，或可偏处于一隅。然雄心未厌，并取隆武皇帝而灭之。当是时，朕远窜粤东，痛心疾首，几不复生，何暇复思宗社计乎？诸臣犹不忍我二祖列宗之殄祀也，强之再四，始膺大统。朕自登极以来，一战而楚失，再战而西粤亡。朕披星戴月，流离惊窜，不可胜数。幸李定国迎朕于贵州，奉朕于南（宁）、安（隆），自谓与人无患，与国无争矣。乃将军忘君父之大德，图开创之丰勋，督师入滇，犯我天阙，致滇南寸地曾不得孑然而处焉。将军之功大矣！将军之心忍乎？不忍乎？朕用是遗弃中国，旋渡沙河，聊借缅国以固吾圉。出险入深，既失世守之江山，复延先泽于外服，亦自幸矣。迩来将军不避艰险，亲至沙漠，提数十万之众，追茕茕羁旅之君，何视天下太隘哉！岂天覆地载之中，竟不能容朕一人哉！岂封王锡爵之后，犹必以歼朕邀功哉！第思高皇帝栉风沐雨之天下，朕不能身受片地，以为将军建功之能。将军既毁宗室，今又欲破我父子，感鸱鸮之章，能不惨然心恻耶？将军犹是中华之人，犹是世禄之裔也。即不为朕怜，独不念先帝乎？即不念先帝，独不念二祖列宗乎？即不念二祖列宗，独不念己身之祖若父乎？不知新王何亲何厚于将军，孤客何仇何怨于将军？彼则尽忠竭力，此则除草绝根，若此者是将军自以为智，而不知适成其愚。将军于清朝自以为厚，而不知厚其所薄，万祀而下，史书记载，且谓将军为何如人也。朕今日兵单力微，卧榻边虽暂容鼾睡，父子之命悬于将军之手也明矣。若必欲得朕之首领，血溅月日，封函报命，固不敢辞。倘能转祸为福，反危就安，以南方片席，俾朕备位共主，惟将军命。是将军虽臣清朝，亦可谓不忘故主之血食，不负先帝之厚恩矣。惟冀裁择焉。
这大概是永历帝留下的最后一份文件了。其音哀愁如秋虫鸣泣，无壮烈之气，有乞生之念。语云：鸟之将死，其鸣也哀。南明志士寄希望于这样的皇帝实现中兴大业，真可说是缘木求鱼了。
顺治十八年十二月初一日，清军迫近缅甸阿瓦，缅甸国王大惊，决定送出朱由榔父子以避免本国卷入明、清之战。刘健记载：“十二月朔，三桂至旧晚坡。缅相锡真约我兵往迎永历。锡真持贝叶缅文纳款，译其文有：愿送永历出城，但求退兵扎锡坡，等语。盖恐大兵袭其城也。”初二日未时，一队缅甸士兵突然来到永历住地，口称：“中国有兵来近城，我国发兵由此抵敌，宜速移去。”说完，七手八脚把朱由榔连同座椅抬起就走，另外备轿供太后、皇后乘用，太子朱慈烜和其他随从一并起行。在缅兵押送下陆行五里即抵河岸，戌时渡河，只听见对岸兵马往来，人声嘈杂，也不知道是谁家兵马。清军先锋噶喇昂邦担心永历帝室得知实情可能在渡河时投水自尽，事先安排了不久前降清的铁骑前营武功伯王会到河边等候，永历座船抵岸时，他即上前拜见，自称奉晋王李定国之命特来迎驾。朱由榔还蒙在鼓里，对王会慰劳有加。直到王会把永历一行人送入清军营中，朱由榔才发觉上当，愤慨不已，斥责王会的叛卖行径。王会内心有愧，无言而退。
参考诸书记载，吴三桂等所统清满、汉军主力进至旧晚坡，该处“去缅城（指缅京阿瓦，今曼德勒）六十里”，前锋到达阿瓦城对岸河边，“缅人谋献桂王，请大军留驻”。《阳秋杂录》记：“吴三桂标将有商于吴者。问以旧晚坡之事，据云：十二月初三日，三桂至旧晚坡，檄缅送王，并索从亡诸臣头首。缅迫于兵威，亦遣人相闻。薄暮，缅人送人首三十七至三桂营（按：当即死于咒水之难之明臣），营中讹言王薨。及二鼓，言王至矣。随众出迎，见二艘渡江来，一为王及太妃、王妃、世子、郡主，一为遇害诸臣家属。有缅相及蛮兵二百余人俱至。三桂送王及宫眷于公所。王南面坐，达旦。三桂标下旧官相继入见，或拜，或叩首而返。少顷，三桂进见，初甚倔傲，见王长揖。王问为谁？三桂噤不敢对。再问之。遂伏地不能起。及问之数至，始称名应。王切责曰：‘汝非汉人乎？汝非大明臣子乎？何甘为汉奸叛国负君若此？汝自问汝之良心安在？’三桂缄口伏地若死人。王卒曰：‘今亦已矣，我本北京人，欲还见十二陵而死，尔能任之乎？’对曰：‘某能任之。’王令之去，三桂伏不能起，左右扶之出，则色如死灰，汗浃背，自后不复敢见。”
初九日，吴三桂班师。回滇途中，吴三桂于下营时均将朱由榔一家置于附近地方帐篷内，由满洲官兵严密看守。原先随从永历的明朝官员妻妾躲过咒水之难后，又被满洲官兵抢去。侍候朱由榔的人只剩下小内官五人、面貌丑陋的小宫女三四人和跛足侍卫总兵邓凯。
康熙元年（1662）三月十二日，清廷以擒获永历帝诏告天下，诏书中说：“念永历既获，大勋克集。士卒免征戍之苦，兆姓省挽输之劳。疆圉从此奠安，闾阖获宁干止。是用诏告天下，以慰群情。”五月，吴三桂因擒获朱由榔有功，晋封为亲王。
在清廷诏告全国的同一天，朱由榔和他的眷属被押回云南昆明。昆明城中许多百姓眼见皇帝蒙难，不免黯然神丧。当时一个目击者说：“永历之自缅归也，吴三桂迎入，坐辇中。百姓纵观之，无不泣下沾襟。永历面如满月，须长过脐，日角龙颜，顾盼伟如也。”清军把朱由榔一家圈禁在世恩坊原崇信伯李本高宅内。吴三桂等人认为如果押解赴京献俘，路途遥远，恐怕发生意外，建议就地处决，得到清廷核准。四月二十五日，朱由榔、朱慈烜和国戚王维恭的儿子被处死。据记载，行刑前吴三桂主张拖出去砍头，满洲将领不赞成，爱星阿说：“永历尝为中国之君，今若斩首，未免太惨，仍当赐以自尽，始为得体。”安南将军卓罗也说：“一死而已，彼亦曾为君，全其首领可也。”于是，把朱由榔父子和王维恭子抬到门首小庙内，用弓弦勒死。随即命昆明知县聂联甲带领员役搬运柴薪把三人棺木焚化于北门外。次日，清兵至火化处拾取大骨携回做证。云南人民不忘故主，以出城上坟为借口，寻得未烬小骨葬于太华山。南明最后一帝至此烟消云散。
1661年（顺治十八年）八月，李定国、白文选仍在缅甸境内要求缅方交出永历君臣。得到缅甸当局杀害朱由榔的扈从人员的消息，感到情况紧急，立即分路进至洞乌，用十六条船装载兵马渡江，向缅军发起攻击。由于缅方已有准备，作战失利，有五条船在江中倾覆。十八日，明军退回洞乌。
在前途黯淡的形势下，白文选的部将张国用、赵得胜等人私下议论道：“此地烟瘴，已伤多人，今再深入，气候更热，非尽死不止。宁出云南，无作缅鬼。”士兵们长期转战于中缅边境一带，生活和作战条件极为艰苦，一听主将的这番议论，军心更加动摇。张、赵两人命令军士趁夜间准备好行装，直入白文选的卧帐，请他立即脱离李定国部，退还云南。文选见军心已变，大吃一惊。二将劝他说：“大事知不成，更深入瘴地，空死无名。殿下必随晋王，是续贺九义也。”白文选问：“尔等今欲何往？”张国用回答：“以此人马出云南，何向不重？”意思是凭借部下兵马众多主动降清，必然受到重用。文选又问：“若皇上何？”国用断然回称：“心力已尽，可见天意。”当即把白文选挟持上马起行，连夜行军七十里。第二天凌晨，李定国得到报告白文选部去向不明，觉得事态严重，他狐疑满腹地说：“巩殿下欲何往耶？”派儿子李嗣兴领兵尾随，观察白部动向。他告诫嗣兴不得动武，自己也带领部队缓缓跟进。张国用、赵得胜唯恐主帅白文选留恋旧情，同李定国重归于好，故意让文选走在前面，二人领兵断后。五天之后，兵马行至黑门限（或写作黑门坎），国用和得胜见李嗣兴兵尾追不舍，两人商议道：“晋世子急蹑不去我，我军行疲为累，不若就此山势与决战，令彼还，方可前进。”随即挥兵扼据山险，矢炮齐发。李嗣兴大怒，命令部兵强行登山反击。正在这时，李定国赶到，叫嗣兴立刻停止战斗。他不胜感慨地说：“吾昔同事者数十人，今皆尽矣，存者吾与文选耳。何忍更相残？且彼既背主他出，欲自为计，念已绝矣！吾所以使尔随之者，冀其生悔心，或为并力；今大义已乖，任彼所之，吾自尽吾事耳。”途中收留文选部掉队的士卒四十余人，也全部放还。定国父子带领本部兵马返回洞乌。
白文选军继续走了三天，路上遇着从孟定来的吴三省部。吴军营中的马匹已全部倒毙，兵将仍然不顾艰苦，步行入缅寻求和李定国会合。白文选良心不昧，流着眼泪说：“我负皇上与晋殿下矣！将军能率兵至此，使我有太山之助乎。”吴三省从白文选部行军方向判断其部下意图是去投降清朝，就故意扬言：“云南降者皆怨恨，不得所，人心思明，故我辈咸愿步来到此。”文选部兵听了很受感动，张国用、赵得胜也从自己前途考虑，担心降清以后得不到妥善安置，不再坚持前往昆明投降。这时，恰巧有徽州人汪公福不远数千里带来郑成功的约请会师表，白文选决定屯驻于锡薄，派苏总兵去木邦同李定国联络。过了一个多月还没有接到定国的回信。清平西王吴三桂得到消息，派部将马宁和南明降将马宝、马惟兴、祁三升等领兵追赶白文选，两军在孟养相遇。文选部兵就山立营，保持戒备。白文选同马宝、马惟兴等长期保持着较深厚的友谊（他们很可能都是回族），不愿兵刃相见。马宝带着吴三桂的书信单骑进入文选营中，劝他投降。白文选终于决定投降清朝，跟随投降的有官员四百九十九名、兵丁三千八百余名、马三千二百六十匹、象十二只。这年十二月十八日由孟密到达昆明。康熙元年（1662）十一月，清廷封白文选为承恩公。白文选降清时还有几千名精锐将士，如果能同李定国携手合作，云南抗清斗争必定可以再坚持一段时间，他的决策降清，无疑加速了云南边境抗清运动的瓦解。
清军进入缅甸胁取永历帝的时候，李定国统辖的兵马还有五六千人，驻于九龙江（按，九龙江即澜沧江流经西双版纳之一段河名，清代在普洱府下有九龙江宣慰司）。他仍然希望号召土司和其他抗清势力恢复云南。1661年（顺治十八年）五月，暹罗国（即泰国）派使者六十多人来联络，请定国移军景线（亦作锦线，现在泰国境内昌盛附近，与缅甸、老挝接壤）暂时休整，然后由暹罗提供象、马，帮助收复云南。使者除带来丰厚礼物外，还取出明神宗时所给敕书、勘合，表示对明朝眷恋之情。并且告知定国：“前者八十二人驾随，流落在我国，王子厚待，每人每日米二升，银三钱。”李定国对暹罗君臣的好意非常感激，盛情款待来使，派兵部主事张心和等十余人同往暹罗联络。1662年（康熙元年）永历帝和太子被清军俘获的噩耗传来，李定国伤心备至，捶胸大哭。他感到拥明抗清的旗帜既倒，再也没有回天之力了，部下兵马由于驻扎在人烟稀少地区，粮食医药不足，病死了差不多一半。定国自知复兴无望，愤郁不已，五月十五日撰写表文焚告上天，“自陈一生素行暨反正辅明皆本至诚，何皇穹不佑至有今日。若明祚未绝，乞赐军马无灾，俾各努力出滇救主。如果大数已尽，乞赐定国一人早死，无害此军民”。六月十一日是李定国的生日，他从这天起发病，到六月二十七日病死于景线。
定国临终前，托孤于部将平阳侯靳统武，命世子李嗣兴拜统武为养父，叮咛道：“宁死荒徼，无降也！”一代豪杰终于赍志以殁。他的英名和业绩永远光照史册，激励后世人民为反对压迫和民族征服而献身。李定国的一生应该充分予以肯定，封建史籍的作者一般也给以赞许之词，但他们所赞许的是李定国后半生的“改邪归正”，实际上李定国在明末是反抗封建压迫的英雄；清初是抗击满洲贵族武力征服和暴虐统治的杰出统帅。如果不以成败论英雄，在明清之际各方面的人物当中，他是光彩四耀的一颗巨星，其他任何人都无从望其项背。
李定国去世后，部下将领失去了归依的核心。他的表弟马思良不服靳统武的节制，与总兵胡顺都、王道亨于前途黯淡之时，走上了降清之路。不久，靳统武病死（一说被毒死），蜀王世子刘震等领兵归附清朝。李嗣兴也未能恪遵定国遗教，在康熙元年九月拜表投降清朝，十一月自普洱派人赴昆明呈缴李定国留下的册、宝和元帅印，十二月十九日带领官兵及家属一千二百余人到洱海接受吴三桂改编安插，清廷授予李嗣兴都统品级，后来曾任清朝陕西宁夏总兵等职。
大致可以说，李定国之死标志着原大西军余部抗清斗争的结束。