1648年（顺治五年）清廷在姜瓖、金声桓、李成栋掀起的反清浪潮下，深感满洲兵力有限，决定起用孔有德、耿仲明、尚可喜三王统兵南下。这年十二月，多尔衮派使者召孔有德、耿仲明、尚可喜从辽东入京。次年四月，三人到达北京。五月十九日，清廷下诏改封恭顺王孔有德为定南王、怀顺王耿仲明为靖南王、智顺王尚可喜为平南王。同一天“令定南王孔有德率旧兵三千一百，及新增兵一万六千九百，共二万，往剿广西，挈家驻防，其全省巡抚、道、府、州、县各官并印信俱令携往。靖南王耿仲明率旧兵二千五百，及新增兵七千五百；平南王尚可喜率旧兵二千三百，及新增兵七千六百，共二万，往剿广东，挈家驻防，其全省巡抚、道、府、州、县各官并印信俱令携往”。当部署三王南下时，清廷原来的意图是命孔有德征福建，耿仲明取广东，尚可喜攻广西。尚可喜明知自己和耿仲明部下兵马都不过两千余名，加上新增兵也只有一万，难以承担攻取一省的任务，建议增强兵力，缩短战线。孔有德傲慢自大，嗤笑尚可喜胆小怯懦，自告奋勇独力攻取广西。清廷会议后决定耿、尚合兵进取广东，孔有德率部进攻广西。三王藩下将领的设置是：定南王下以缐国安任左翼总兵官，曹得先为右翼总兵官，另调湖广辰常总兵马蛟麟为随征总兵；靖南王下以徐得功为左翼总兵官，连得成为右翼总兵官；平南王下以许尔显为左翼总兵官，班志富为右翼总兵官。
1650年清孔、尚、耿三王南征图
部署既定，孔、耿、尚三人即率旧部下江南，会合浙江、湖广等地调集的兵马。孔有德由湖南向广西进军；耿仲明、尚可喜则取道江西入粤。
1649年（顺治六年）十一月初二日，靖南王耿仲明部驻吉安，平南王尚可喜驻临江（府治在今樟树市），二人商定十二月初三日出师南进。就在这时满洲贵族向清廷控告耿仲明、尚可喜率兵南下时收留了“逃人”一千多名，清廷派去严厉追查。耿仲明知道触犯了朝廷的深忌，唯恐受到“窝藏逃人法”的惩办，十一月二十七日在吉安自杀。清廷原拟将尚可喜、耿仲明削去王爵，各罚银五千两；多尔衮考虑到正在用人之际，以“航海投诚”有功为名决定免削爵，罚银减为四千两。耿仲明畏罪自杀的消息传到北京后，清廷决定平南、靖南二藩兵力由尚可喜负主要责任，耿仲明之子耿继茂仅以阿思哈哈番职位统率其父旧部充当尚可喜的助手。
1649年（顺治六年）夏天，孔有德率部行至湖南，驻于衡州，“相机进剿广西”。清廷为了使孔有德能够专力攻取广西，在次年（1650）二月调驻守山东济南的续顺公沈永忠带领官兵移驻湖南宝庆，拨固山额真图赖标下总兵张国柱、郝效忠两部归沈永忠指挥。
孔有德在度过炎暑之后，于秋天进攻湘、桂两省交境的要隘龙虎关。明永国公曹志建率部阻击，被孔有德军击败，士卒死者有一万多人。清军占领龙虎关，曹志建引败兵逃入其弟曹四驻扎的广西灌阳，永国公印也在混乱中丢失，另用木头刻制一枚。九月十二日，孔有德命董英、何进胜等攻灌阳，曹志建兄弟望风先遁，逃至恭城青塘窝。次日，清军进迫曹营，分兵三路合力进攻，明军大败，将军刘大胜等四名、总兵林永忠等七名阵亡，士卒被杀三千多人，曹志建兄弟领着残兵逃入深山徭峒。清军缴获木刻永国公印、大炮二十八座、枪铳三百一十五支以及马匹、火药、刀枪、盔甲甚多。
恭城失守使桂林东南面已受到威胁，另一路清军由全州、兴安进攻严关，构成南北合击之势。明留守桂林大学士瞿式耜于十月十三日召集诸将开会讨论战守事宜。当时桂林地区的明军还相当多，兴安、严关有开国公赵印选部，桂林城内有卫国公胡一青、武陵侯杨国栋、宁远伯王永祚、绥宁伯蒲缨、宁武伯马养麟。瞿式耜认为凭借手头兵力即使不能打败孔有德部清军，至少也可以守住桂林。因此，他竭力筹措粮饷，鼓励诸将备战。不料，这些养尊处优的将领已成惊弓之鸟，毫无斗志。十一月初五日，赵印选传来兴安塘报，说严关一带设置的塘兵都被扫去，清军即将迫近桂林。瞿式耜大吃一惊，急忙催促赵印选领兵扼险防守。赵印选见清军势大，畏缩不前，这天下午他和胡一青、王永祚、蒲缨、杨国栋、马养麟带领部众保护着家属离开桂林向西逃窜，城中顿时大乱。刑部尚书（原两广总督）于元烨“微服出走，甫至月城，遂为乱兵所杀”。瞿式耜眼看诸将不战先遁，捶胸顿足道：“朝廷以高爵饵此辈，百姓以膏血养此辈，今遂作如此散场乎？”在绝望当中，他决定自己留下来，与城共存亡，派中军徐高携带朝廷颁给的敕印送往永历帝行在。傍晚，总督张同敞听说桂林兵将星散，只有瞿式耜仍留在城内，就从漓江东岸泅水入城，要和式耜一道殉义。瞿式耜对他说：“城存与存，城亡与亡。自丁亥（1647）三月已拼一死，吾今日得死所矣！子非留守，可以无死，盍去诸？”张同敞毅然回答：“死则俱死耳！古人耻独为君子，君独不容我同殉乎！”二人于灯下正襟危坐，夜雨淙淙，遥望城外火光烛天，城内寂无声响。天亮前，守门兵来报告清兵已经占领桂林各城门。初六日上午，瞿式耜、张同敞被清军押往靖江王府（即王城，独秀峰在其中）见定南王孔有德。靖江王朱亨歅父子也拒绝出逃，同时被清军俘虏。瞿、张被俘以后，不管孔有德婉言相劝，还是威加逼迫，二人始终英勇不屈，只求速死。孔有德无计可施，把他们软禁于桂林。二人赋诗唱和言志，合计一百余首，名曰《浩气吟》。其中式耜有句云：“莫笑老夫轻一死，汗青留取姓名香。”同敞诗云：“衣冠不改生前制，名姓空留死后诗。”过了一个月，瞿式耜见不是了局，唯恐讹言流传，就写下一封密信派一名老兵送往原驻平乐府的焦琏，信中说：“徐高、陈希贤重兵在城未散，城中俱假虏，若援兵疾入，可反正也。”老兵出城时被搜获密信，孔有德担心留下有后患，下令将二人处斩。闰十一月十七日，瞿式耜、张同敞在桂林遇难。
瞿式耜、张同敞在可以转移的时候不肯转移，宁可束手待毙，这种现象在南明史上并不少见。究其心理状态主要有两点：一是对南明前途已经失去了信心。张同敞在桂林失守前不久对友人钱秉镫说：“时事如此，吾必死之。”钱氏开导说：“失者可复，死则竟失矣。”同敞伤心备至地回答道：“虽然，无可为矣！吾往时督兵，兵败，吾不去，将士复回以取胜者有之。昨者败兵踣我而走矣，士心如此，不死何为？”瞿式耜的经历比张同敞更复杂，他既因封孙可望为秦王事不赞成联合大西军，对郝永忠、忠贞营等大顺军余部忌恨甚深，而倾心依靠的永历朝廷文官武将平时骄横躁进，一遇危急或降清或逃窜，毫无足恃，已经感到前途渺茫了。其次，根深蒂固的儒家成仁取义思想也促使他们选择了这条道路。与其趁清军未到之时离开桂林也改变不了即将坍塌的大厦，不如待清军入城后，以忠臣烈士的形象博个青史留名。尽管这种坐以待毙的做法多少显得迂腐，还是应当承认瞿式耜、张同敞的从容就义比起那些贪生怕死的降清派和遁入空门、藏之深山的所谓遗民更高洁得多，理应受到后世的敬仰。
自从李成栋、金声桓先后败亡以后，明朝廷为了防止清军侵入广东，在1649年（永历三年、顺治六年）三月，派武陟伯阎可义领兵镇守南雄。阎可义在李成栋部将中是比较忠勇敢战的。1649年七月，他曾再次统兵翻越梅岭进攻南安府（府治大庾），军势还相当强盛。清南安守将刘伯禄、金震出等向赣州“泣血求救，一刻四报，危在旦夕”。清南赣巡抚刘武元派副将栗养志等率兵往援。七月初七日、十六日清军分两路直搏明军，阎可义部战败，总兵刘治国、陈杰等被俘，大、小梅岭都被清军占领。
梅岭战役之后不久，阎可义病死于南雄。杜永和、李元胤等人商量决定派宝丰伯罗成耀去接替。罗成耀不愿意，发牢骚说：“尔等俱安享受用，独苦我邪！且国公（指李成栋）屡出，未能一逞，今以我去，能又何如？”在杜永和等反复劝说给以重贿下，他才勉强赴任，自己驻于韶州，只派中军江起龙守南雄。
这年旧历十二月初三日，尚可喜、耿继茂率部从江西临江府出发，十六日到赣州。南赣巡抚刘武元派协将栗养志军为前锋，二十七日清军主力进抵南安府。尚可喜一面派人侦探广东明军守备情况，一面散布消息说所部清军将在南安府内过年，休养士马。二十八日晚上趁明军无备，翻越梅岭进入广东省境。第二天抵达南雄，事先派了数十名间谍潜伏于城内，三十日除夕晚上放火焚烧鼓楼，趁明军慌乱救火之际，打开文明门，清军主力冲入城内；明总兵杨杰等仓促应战，被清军击败，杨杰和副将萧启等十余名将领被杀，总兵董垣信被活捉。明守军马兵二百余名、步兵六千余名战死，“城内居民，屠戮殆尽”。攻占南雄之后，清廷所派广东巡抚李栖凤即入城据守。顺治七年（1650）正月初三日，尚可喜、耿继茂率领清军由南雄出发，初六日抵韶州府。明宝丰伯罗成耀事先已带领兵将和道、府、县官南逃，清军未遇任何抵抗即占领韶州，遣人招抚府属六县。
南雄、韶州相继失守的消息传到肇庆，永历朝廷又是一番惊慌失措。马吉翔以清军势大难敌为由，竭力主张向广西逃难。镇守广州的两广总督杜永和请求不要轻易移跸，以免导致广东各地人心瓦解。朱由榔犹豫不决，派刘远生和金堡去广州解释逃往广西的必要性。刘远生等乘轻舸从乱军之中到达广州，向杜永和等人说明朝廷意图。杜永和深知朱由榔胆小怕死，又不便阻止。刘远生回到肇庆向永历帝奏言：“永和奉诏，固不敢阻留陛下行止。但涕泣为臣言：‘上西去，则竟弃广东，付之还□（虏），诸忠义士随成栋反正者，亦付之还□（虏），令其杀戮。为皇上画此谋者，亦何其惨也！’臣闻其言，恻然无以对。今或请两宫（指两位皇太后）暂移梧州，而车驾暂留，号召援兵。永和他日之必不敢阻驾，臣请以首领任之。”优柔寡断的永历帝听了刘远生的婉转陈言，也想暂且留在肇庆观察一下形势的发展。可是，太监夏国祥却迫不及待地用步辇把慈圣皇太后抬到行宫门外，以太后懿旨名义催促朱由榔上船逃往广西梧州。桂林留守大学士瞿式耜获悉朝廷逃离肇庆后，也大不以为然。他在永历四年（1650）二月十三日奏疏中说：“端州（即肇庆）为皇上发祥之地，忍弃而不顾乎？且东失则西孤，又万分不容不兼顾者乎？”尽管清军离肇庆还有相当一段距离，广东、广西的实权大臣又都反对朱由榔的播迁，但无济于事，朱由榔仍在正月初八日登舟，“百官仓皇就道。粤东人皆奔回，惟辅臣士俊独坐阁中不去。上念其年且九十，不能从行，敕令回籍，俟乱定再召，乃去”。二月初一日，朱由榔到达梧州，“驻跸水殿”。
皇帝带头逃窜，给广东士民的心理上蒙上一层阴影。朱由榔命“马吉翔改兵部尚书，督守肇庆，曹煜升尚书，与李元胤并留督”。此后又命广西的庆国公陈邦傅、忠贞营刘国俊等部东援。兵力虽多，却由于缺乏核心指挥，各部不仅观望不前，而且互相牵制，甚至自相残杀，致使入粤清军得以顺利地完成进攻广州的部署。
正月二十七日，尚可喜、耿继茂统军由韶州南下，二十九日到达英德县。在该地分兵一支由总兵许尔显、副将江定国带领由水路攻取广州门户清远县。三月初四日尚、耿主力进至从化县，明知县季奕声投降。初六日尚、耿所部即推进到广州郊外。明两广总督杜永和严词拒绝尚、耿的招降，据城坚守。初九日晨，清军抬着梯子进攻广州北城，在守军顽强抵抗下大败而回。尚可喜见广州守御坚固，城中明军实力尚强，如果一味硬攻势必损兵折将。于是，他同耿继茂等商议改变战略，决定采取扫清外围、加紧铸造大炮等措施，为最后拿下广州创造条件。尚可喜一面命官兵、抓夫在广州城的北、东、西三面挖壕围困，一面招降广东沿海的所谓“积年大寇红旗水师”，控制南面海口。四月二十六日，“红旗水师”总兵梁标相、刘龙胜、徐国隆带领战船一百二十五只，焚劫杜永和部水师船艘，剃发投降清朝，停泊于广州城外的东、西二洲。为了加强水上兵力，尚可喜还命总兵许尔显、中军盛登科等监督增造船只一百一十九艘，到九月十八日才完工，同时招募水兵二千二百名，会同“红旗水师”控扼广州水域，与陆上清军形成掎角之势。尚可喜、耿继茂还派出使者招降明惠州总兵黄应杰、潮州总兵郝尚久和守道李士琏、巡道沈时启，杀明朝滋阳、铜陵、兴化、永平等八郡王，从而扩大了清军控制区。清福建巡抚张学圣在奏疏中说：“六月二十五日据潮州投诚总兵郝尚久”遣员赴漳州请援兵抵御郑成功围攻潮州之军，清漳州总兵王邦俊出兵解围，可知郝尚久降清必在六月以前。同件中说郝尚久交出“伪新泰伯银印一颗重七十八两”，“海寇郑成功恶其归顺，攻围潮城势甚危急，尚久遣官赴闽请援，职经移行漳州镇臣王邦俊统兵前往解围，恢复大捷”。郑成功进攻潮州另有原因，这里不再重复。
尚可喜深知广州城墙坚固，城中明军兵多志坚，“非用大炮断难收功”，因此他命投降知县季奕声在从化加紧铸炮，造成四十六位，加上由江西赣州带来和途中缴获的大炮二十七位，合计七十三位；同时制造炮子、火药，达到“每炮一位备足火药、炮子四百出”。此外，增援清军也陆续到达，其中有原驻南赣的高进库、先启玉部，广德镇总兵郭虎部。
南明永历朝廷曾派总兵马宝、郭登第等由肇庆攻清远，借以牵制清军，被击退。明大学士何吾驺组织总兵陈奇策率领战舰一百余艘会同张月部陆兵迎战于三水，也被清军击败，三水失守。
到十月下旬，清军各项准备工作均已就绪，尚可喜、耿继茂下令全力进攻广州，总兵连得成、班志富、郭虎、高进库首先攻克广州西关。十一月初一日，清军集中炮火轰击西北角城垣。第二天该处城墙已被轰塌三十丈，尚可喜、耿继茂亲临前线督战，指挥清军从阙口攻入城内。在巷战中，明军官兵被杀六千多名，总兵范承恩被擒。南明总督杜永和见大势已去，同“伪伯张月、李四、李五、水师伪总兵吴文献、殷志荣等俱由水路逃去，大小船只千余一时奔窜出海”。清军占领广州全城后，疯狂地进行屠杀、奸淫、抢劫，一位外国传教士记载：“大屠杀从十一月二十四日一直进行到十二月五日。他们不论男女老幼一律残酷地杀死，他们不说别的，只说：杀！杀死这些反叛的蛮子。”中国史籍也记载：顺治七年尚可喜、耿继茂“再破广州，屠戮甚惨，居民几无噍类。浮屠真修曾受紫衣之赐，号紫衣僧者，募役购薪聚胔于东门外焚之，累骸烬成阜，行人于二三里外望如积雪。因筑大坎痤焉，表曰共冢。”番禺县人王鸣雷写了一篇声泪俱下的祭文，摘录一段以见当日情状：
……甲申更姓，七年讨殛。何辜生民，再遭六极。血溅天街，蝼蚁聚食。饥鸟啄肠，飞上城北。北风牛溲，堆积髑髅。或如宝塔，或如山邱。便房已朽，项门未枯。欲夺其妻，先杀其夫；男多于女，野火模糊。羸老就戮，少者为奴；老多于少，野火辘轳。五行共尽，无智无愚，无贵无贱，同为一区。……
广东著名文人邝露就是在这次屠城中遇难的。尚可喜、耿继茂以汉族同胞的鲜血在清朝功劳簿上记下了“名垂青史”的一笔。
1650年（永历四年、顺治七年）十一月，清尚可喜、耿继茂部攻克广州，孔有德部占领桂林，驻于梧州的永历君臣在同一天里得到两省省会陷落的消息，立即乱成一团。朱由榔在十一月十一日仓促登舟，向南宁逃难。经过浔州时，庆国公陈邦傅已经决定投降清朝，准备邀劫永历帝献给清方。朱由榔得到报告，“冲雨而过”，脱离了危险。陈邦傅没有抓到永历帝，就把从平乐战败后撤到浔州地区的明宣国公焦琏刺杀，将其首级献给孔有德做进见礼。
当时的情况表明永历朝廷已经接近于瓦解，从上到下是一片混乱。清军占领广州和桂林，形势固然危急，但在两广地区南明还有一些军队据守着残疆剩土。杜永和等在广州失陷后航海到琼州府；南阳伯李元胤还活动于广东钦州、廉州；清军在占领两省省会之后也需要一段时间休整。可是，朱由榔生性懦弱无能，一有风吹草动立即“起驾”逃难。他从梧州窜往南宁时，根本没有做留守地方的任何部署，像普通百姓一样只知逃命要紧。“移跸”后，梧州竟然“空城三月”，次年正月孔有德遣左翼前锋马骥接管梧州，二月命总兵马蛟麟镇守该地。跟随永历帝逃难的只是内阁大学士严起恒、锦衣卫马吉翔、太监庞天寿等少数官僚。由于撤退时的漫无组织，乱兵乘机劫掠，一些有心追随朝廷的官员也裹足不前。原先聚集于两广的朝廷和地方官员大有树倒猢孙散之势。除了镇西将军朱旻如在昭平县同清军格斗而死，被革职的朝臣汪皞投水自尽以外，其他未随驾的官员有的降清，有的窜入深山，有的剃发为僧。如大学士唐诚、户部侍郎张尚、大理寺丞吴德操、广西巡抚余心度、督粮参议魏元冀等均先后降清；原戎政尚书刘远生及其弟刘湘客等避入深山，鲁可藻、钱秉镫、王夫之等人都是在这时脱离永历朝廷返回清政府统治下的故乡以明朝遗民自居。“山中宰相”方以智、原给事中金堡做了和尚。以风节自命的“五虎”首领袁彭年（左都御史）和丁时魁再次降清，都自称1648年在广州反正是被李成栋所逼迫。袁彭年在广东向尚可喜等人投降，献上赃银八百两，得保残生；丁时魁在广西降清，向孔有德摇尾乞怜，被任为清广西学道。
永历朝廷逃往南宁后，仍有一部分明朝将领在广东、广西沿海地区坚持抗清。原守广州的杜永和部乘船渡海撤往琼州；在钦州龙门岛一带有邓耀部，上下川岛有陈奇策部，文山村一带有王兴（绰号绣花针）部。明督师大学士郭之奇、两广总督连城璧于艰苦竭蹶中联络各部义军尽力同优势清军相抗衡。南阳伯李元胤不忍心看到其义父李成栋反正来归的广东全省重新沦陷，又不愿意撤入陈邦傅控制的广西，自告奋勇前往高州、雷州准备收合余烬，同清军再决雌雄。顺治八年（1651），他在钦州防城被土兵王胜堂擒获，押送到广州。耿继茂劝他投降，他坚决拒绝；又劝他写信招降琼州的杜永和部明军，李元胤大义凛然地回答道：“事不成，已为辱国，乃欲败人事耶？”几天后，他听说杜永和率部降清，痛哭流涕，日夜请死。耿继茂下令将他杀害，一同遇难的还有李成栋另一养子明安肃伯李建捷。