张居正死后，可谓哀荣备至。《明史·张居正传》载：“及卒，帝为辍朝，谕祭九坛，视国公兼师傅者……至是，赠上柱国，谥‘文忠’，命四品京卿、锦衣堂上官、司礼太监护丧归葬。”如此恩宠有加，在万历一朝无出其右者。
然而，正所谓盛极必衰，月满则亏，荣耀与华丽遮盖的，是即将弹鞘而出的刀剑，刺向尸骨的冷枪。到了万历十年（1582年）十月，也就是张居正死后仅三个多月，那些代表旧势力的“憸夫恶党”，开始集中力量向张居正反攻倒算了。
张居正生前的反对派，山东道监察御史江东之、江西道御史李植，从太监口中得知，张居正病故以后，皇帝特别厌恶冯保，遂决定先从冯保身上下手，撕开一道口子，然后看万历的态度，再决定是否做清算张居正的计划。为慎重起见，首先由言官江东之上疏弹劾冯保的亲信徐爵，结果一试成功，徐爵很快被逮入狱论死——万历痛恶冯保的态度得到了证实。于是，反对派决定一鼓作气，拿下冯保。万历十年（1582年）十二月八日，由李植出面上疏，直接弹劾冯保十二大罪状。早想摆脱冯保控制的万历皇帝览奏，大喜，曰：“吾待此疏久矣！”立降冯保到南京闲住。司礼监太监张诚和张鲸见冯保势危，乘机落井下石，在万历面前攻击冯保，说冯家资产富饶胜过皇上云云。这一诱惑，马上激起了万历的贪财好奇之心，立即下令逮捕冯保及其侄子冯邦宁等人，并籍没其家产。结果抄得金银一百余万两，珍珠宝玩无以计数。自此始，万历尝到了抄家籍产、发财致富的甜头，一发而不可收，日后对臣下抄家籍产，成为必列节目和家常便饭。万历十一年（1583年）一月，历侍三朝，大体上还能保持名节的冯保和他的侄子冯邦宁瘐死狱中。
这些“憸夫恶党”，没费多大气力就将冯保扳倒，心中狂喜，决定乘胜追击，直捣黄龙。在箭镞射向张居正这尊死去的大神之前，先除掉左右小鬼。御史雷士帧等七名言官，联合弹劾张居正临终之前所推荐的潘晟、梁梦龙、王篆等人，结果这一批后进之辈，无一例外地被逼致仕。眼看万历皇帝对张居正的态度急转直下，他们的剑锋便直指张居正的死尸。这伙“憸夫恶党”按照攻击冯保的成例，以此对付张居正，即先由吏科给事中陈与郊上疏弹劾张居正的家奴游七（游守礼），结果游七很快被逮入狱。继之陕西道御史杨四知，趁机上疏弹劾张居正欺君蔽主，奢僭侈专、招权树党等“十四大罪”。万历览奏，谕旨：“居正不思尽忠报国，顾怙宠行私，殊负恩眷。”此时的万历还没有完全从张居正巨大阴影和功绩笼罩中摆脱出来，心中还有一丝眷念之情，因而“念系皇考付托，侍朕冲龄，有十年辅理之功。……姑贷不究，以全终始”，并谕令廷臣：各省修职业，对张居正，不必再追论往事。
如果此时廷臣能够按照万历谕旨行事，张居正还可能做到“以全终始”。但这些“憸夫恶党”既以得势，对张居正的攻击岂能就此罢休？剑锋已经出鞘，看天下谁与争雄？必须想尽一切办法除掉张居正的阴影，清理其生前的“罪孽”。到了万历十一年（1583年）三月，大理寺把游七等人屈招污指张居正的狱辞呈上朝堂。万历览阅，大怒，谕令追夺张居正赠官，儿子除名，游七等人论死，其余人远戍。同年八月，再追夺张居正谥号。到了此时，以前加封于张居正的“太师”“文忠”等等尊称全部没人再提了，就只剩下一个普普通通的张居正，或者隔壁老张、张老头儿。
然而，这并不算最终的了结，到了万历十二年（1584年）四月九日，江陵的辽庄王次妃王氏，又进一步上疏鸣冤，说张居正当年陷害亲王，强占江陵辽府祖业，同时谎报辽府万计金宝，尽入张居正家中。万历一见“万计金宝”四字，好奇嗜利之心顿起，立即产生籍没其家产的欲望。这个欲望尚未实施，令万历更加愤怒的隐情大事又被揭露出来。当年张居正回老家奔丧时，戚继光为拍其马屁，也为了报答张居正的提携护持之恩，委派了一支鸟铳队作为卫士助威。于是，有人便借题发挥，告发张居正有谋反之心，而总兵戚继光就是他谋大逆依侍的后盾。为证实这个推论确信无疑，告发者还举出两件事作为证据。一是有一次应天府乡试，试官出的题目是“舜亦以命禹”。这个题目可解释为：天下者，非一人之天下，唯有德者居之，即皇帝应该像舜那样，禅位于德才兼备的张居正。题目如此居心险恶，是为张氏篡位做舆论准备的铁证。二是张居正曾在有人奉承他有“人主之风”时，竟含笑不语。张居正的狼子野心，在他回家奔丧时，所带的戚继光的鸟铣手大显威风中亦可看出……
正在这刀光剑影、张氏家族性命难保的紧要关头，前首辅高拱的《病榻遗言》几经周折，辗转数十人，终于传到了万历手中。这本小册子的传来，犹如一把利剑深深刺痛了万历皇帝的心，并使他对张太师的回忆，连勉强保留下来的一丝敬爱和怜悯也化为乌有。他似有所悟，自己当初和母后误信张居正的所作所为，是出于保障皇位的稳定和帝国盛旺，而现在看来，张居正不过是出于卑鄙的动机而卖友求荣，纯粹是一个玩弄阴谋与权术的小人。借着这个“顿悟”联想下去，万历忆起了若干年前张居正与母亲、冯保合伙，逼他向群臣下“罪己诏”的尴尬场面；忆起了张居正当着群臣之面，大声呵斥“当读作勃”，让自己无地自容的痛苦的求学历程……一桩桩、一件件，往事涌心头，泪水肚中流。张居正高大伟岸正直的身影，在万历脑海中越来越渺小，直矮到茫远的尘埃中去了。既然张居正已被剥去画皮，成了一个心怀妄念、刻毒无耻的奸佞，就没有什么情谊和怜悯可言，籍没家产自是理所当然。于是，万历皇帝立即谕令司礼监太监张诚、刑部右侍郎邱橓、锦衣卫指挥贾应魁带领一干人马，火速赶赴江陵籍没张居正家产，并查抄其在京寓所。
万历十二年（1584年）四月二十一日，籍没张居正家产的谕旨传至荆州。当年为张居正回家奔丧出尽大力、表过无数次忠心的荆州知府和江陵知县，摇身一变成为倒张急先锋。为了抢得头功，知府与知县各带一批衙役、喽啰，立即打马飞奔张府封门，将张宅内的男女老少全部关进空房，不供食水，不许走动。直到五月五日，张诚等人才到达江陵。待打开房门一看，已饿死十余人。张诚等置死人于不顾，马上命令吏卒抄掠财物。经过搜查拷问和挖地撬石，共搜出黄金一万余两，白银十万余两。五月七日，开始审讯张居正的嫡子张敬修，对其黑巾蒙首，严施酷刑。五月十日，又将张氏全部家人一一隔离，分别拷打审问。审讯当中，慑以非刑，悲惨之状目不忍睹，啼哭哀号之声震天动地。张敬修不堪忍受残酷折磨，悬梁自尽。张居正三子张懋修投井未死，绝食不亡，幸保一命。
张府被抄，家产籍没，张敬修自缢，张宅饿死十余口的消息传至京师，满朝大哗。良知未泯的内阁重臣申时行、左都御史赵锦，认为此事太过，上疏求情，万历皇帝考虑再三，方诏准给张居正家留空宅一所，田地十顷，用以赡养张的老母。
“张居正事件”的发生与发展，标志着万历皇帝那种出于压抑心理的复仇，以及清理旧臣，摆脱羁绊，自己正式执掌朝权的开始，亦为皇帝本人和帝国政治所需。但如此明火执仗、大杀大砍的血腥暴力恶行，明显犯了偏听偏信、用力过猛、处置失当的大错。因了这一事件的爆发，朝野惊恐，人人自危，各色人物怀揣各自的目的，相互怀疑攻击、排挤陷害，朝堂之上出现了“群指为跃冶，合喙以攻之，大臣与小臣水火矣。又有奔走权门，甘心吠尧者，小臣复与小臣水火矣”的混乱局面。
在这一混乱局面中，受各种人事或案件牵连者，不计其数。而浑水摸鱼，得到便宜升官发财者，不胜枚举。如在查抄张府的过程中，刑部尚书潘季驯等人曾在奏疏中提及张府饿死多人。对这一情节，万历皇帝极为不快，下诏命司礼太监张诚查明。作为此次抄家的主管太监，自然不敢如实禀报，便回奏称：“只二人”，回避了饿死多少人这一事实。江西道御史李植，以独特的政治敏感与嗅觉，上疏弹劾潘季驯，说潘“无中生有，欺皇上于今日矣”。于是，潘季驯很快被降旨革职为民。而李植以及先前弹劾张居正有功的江东之、羊可立等三人，以“尽忠言事，揭发大奸有功”的名义，分别晋升为太仆寺少卿、光禄寺少卿和尚宝司少卿。这三个以整人发迹的政治暴发户，骤然成了万历皇帝心中的红人。而抄家有功的张诚很快升为司礼监掌印太监，并兼管东厂及内官监，取代并盖过了当年炙手可热的人物——冯保。
坐在朝堂之上的万历皇帝，眼看“张居正事件”引发了如此多的乱象与纷争，心中自是忐忑不安，但事已既成，无法退缩，更不能承认自己犯有过错。但若进一步追杀下去，说张居正谋逆篡位，要当皇帝，一则缺乏证据，二则对皇室与大明王朝也无裨益。谋逆篡位既不成立，其他罪过业已清算，应对满朝文武和天下百姓有个交代，以便尽快结束这个案子，以及由此案引发的恐怖气氛。于是，在抄家四个月之后，万历皇帝正式对张居正宣布了总结性的罪状和处置措施：“诬蔑亲藩、侵夺王府坟地、钳制言官、蔽塞朕聪……专政擅政，罔上负恩，谋国不忠！本当斩棺戮尸，念勤劳有年，姑免尽法。”
李贽画像
张居正患病卧床的时候，北京的部、院及大部分省、府官员，纷纷为他建斋祈祷，保佑他平安无恙，赞扬之声充满朝廷内外，很少有人指责他的缺点。待张居正病故，万历追论其罪过之时，又蜂拥而上，千夫乱指，诽谤、诬陷之词充满朝廷，几乎没有人为其说一句公道话。只有当时拒官隐退的大思想家、学者李贽，以高贵的人格和文化良知，勇敢地站出来替张居正奔走呼号，大鸣不平，公开称颂张是“宰相之杰”“胆如天大”云云。
当然，那些“憸夫恶党”以及万历皇帝本人，不会因为李贽的呼号而改变对张居正的看法和判词。与此相反的是，在抽掉张居正这根帝国政治支柱的同时，又在谋划抽掉另一根军事支柱，直到这座帝国大厦彻底崩溃。