李斯死后，秦朝朝政完全掌握在赵高手中。胡亥名义上是最高统治者，但却是一个扶不起的花花公子。据说他登基不久，就问过赵高，说：“人生在世，不过一眨眼的工夫，那今天我成了皇帝，想干什么就可以干什么，所以我要享尽天下艳福，你认为如何？”赵高顺水推舟说：“这是极其明智的见解，只有陛下想得出来，愚昧的人是永远想不到的。”在这样皇帝和奸臣的统治下，秦帝国想不灭亡似乎也很困难。
赵高控制朝政后，首先对人事做了重要调整，自己接替李斯做了丞相，把自己过去一直担任的郎中令给了他的弟弟赵成，并把自己的亲信安插到了许多关键的岗位。即便如此，他还是担心有人不服，于是上演了“指鹿为马”的故事。
他把一匹鹿献给秦二世，硬说是一匹马，胡亥很惊讶地说：“这是鹿啊，怎么会是马呢？”就问左右的大臣，大部分人非常惧怕赵高，就附和说是“马”，有几个胆大还存有正义感的大臣坚持说是“鹿”，后果可想而知，这几位大臣很快遭到了赵高的报复，这样一来没有人再敢挑战赵高的权威了。
到这个时候，秦帝国除了灭亡，已经没有第二条路可走。实际在李斯被处死的一年前，秦朝灭亡的序幕就已经拉开。这一年爆发中国历史上第一个农民起义——陈胜吴广起义，因为发生在大泽乡(今安徽宿州东南)，历史上也把它称作“大泽乡起义”。
这次起义的两个领导人陈胜和吴广，据历史记载都是今天河南省人。其中陈胜出生比较贫苦，一直给人做长工，但是他很有志向，有次干完活在田埂上休息时，他对旁边的人说：“苟富贵，无相忘。”有些长工嘲笑他，认为长工出身的人怎么可能富贵呢。这时陈胜长叹一声，说了一句非常著名的话——“燕雀安知鸿鹄之志”，就是说小燕雀哪里能知道鸿鹄一飞冲天的志向。
在胡亥登基的第二年，陈胜、吴广和其他九百人被征调到渔阳(今北京密云)戍边，当陈胜、吴广他们走到大泽乡时，遇到连日大雨，道路被冲毁，只能暂时停下来，他们算了一下行程，无论如何也无法按时赶到渔阳。
按照当时秦朝的法律，这是要杀头的。陈胜、吴广私下商量，不按期到是死，逃跑被抓回来也是死，还不如豁出去造反。陈胜更有头脑，他对吴广说：“老百姓受秦朝之苦已经很多年了，听说秦始皇并不是选择胡亥当皇帝，而是选择了长子扶苏，现在秦二世把扶苏逼死了，很多老百姓都知道扶苏比胡亥贤良。当年楚国的大将项燕，关心士卒，战功卓著，楚国人都很爱戴他。有的人认为他死了，有的人认为他还活着，如果我们以扶苏和项燕的名义造反，号令天下，就会有更多的人响应。”
陈胜、吴广虽下定了造反的决心，但心里多少还有些不安，毕竟造反不是儿戏，搞不好是灭九族的事情。所以就悄悄找人占卜，占卜的人认为他们大事可成，并建议他们去找鬼神算一卦，说者有意，听者用心，这是要他们借鬼神来提高威信。
于是他们在一条白绸带上写了“陈胜王”三个红字，偷偷塞进鱼肚里，大家一起吃鱼时，发现了这个红字条，都觉得很惊讶。晚上吴广还跑到休息驻地附近的破庙里，点燃鬼火，模仿狐狸叫道：“大楚兴、陈胜王”，折腾了一晚上，众人感到更加惊恐，天亮以后大家见到陈胜，都用异样的眼光打量并相互悄声私语，这个计谋起到了应有的作用。
吴广人缘很好，有天押送他们的两个尉官喝多了，吴广趁机故意挑事，在他们面前扬言要逃走，两个尉官果然上套，想鞭挞吴广，吴广反抗不从，他们拔出剑恐吓，吴广趁机夺下了剑，在陈胜的帮助下，将两个尉官都杀了。
此时已经是箭在弦上，不得不发了。陈胜把大家召集起来说：“我们在这里遇到了大雨，无论如何也赶不到渔阳了，后果就是被杀头。即使有幸不被杀头，戍边的十个人里有六、七个也得死，大丈夫如果豁不出性命也就罢了，如果豁出性命就要干点大事。”这时候，他振臂一呼，喊出了千古名言：“王侯将相宁有种乎！”这番话极具煽动性，大家觉得陈胜所言很有道理，于是表示愿意跟着陈胜造反。他们用刚刚杀死的两个尉官祭了天，袒露右臂，一起发誓要复兴大楚，大泽乡起义由此爆发，冲垮秦王朝的第一股洪流破堤而出。
宣布起义后，陈胜、吴广将九百人按照秦国军制重新组织起来，以陈胜为将军，吴广为都尉，首先攻占了大泽乡，继而又攻占了大泽乡所在的蕲县县城(今安徽宿州)，此后陈胜将兵力分为东西两路，攻城拔寨，进展顺利，一路上也不断扩充兵力，很快攻克第一个重要城市陈县(今河南睢阳)，这时候兵力由起事时的九百人扩展到骑兵一千多人，步兵好几万人。
成功攻克陈县后，陈胜应大家的请求，自立为王，定国号为“张楚”，意为“张大楚国”，借此希望得到楚地百姓的支持和拥护。由此，大泽乡起义由一次民变变成了一个政权，性质发生根本性变化。建立了政权后，影响力越来越大，各地纷纷起事响应，复楚反秦的队伍越来越多，被秦灭掉的六国纷纷复国。
陈胜称王后，做出派军向西进攻取咸阳，推翻秦朝的重大部署。西进的军队主要有两支，一支由吴广统帅，进攻战略要地荥阳，直指关中的东大门函谷关。另一只以宋留为将军，攻击南阳，伺机夺取关中的南大门武关。
吴广这一路进展顺利，很快就包围了荥阳。荥阳的战略地位非常重要，周边有秦朝重要的粮食储备基地——敖仓。当时镇守荥阳秦军将领是丞相李斯的长子李由，双方在这个地方发生激战，但都无法击溃对方，形成了胶着之势。另一支由宋留率领的张楚军受到了秦军的猛烈抵抗，无法接近武关。
面对这样的局势，张楚军改变了部署，派一个叫周文的将军率领部分军队绕过荥阳，直接进攻函谷关。周文过去曾经在项燕的军队里服役，熟习兵法，有一定的军事经验。他率领军队成功突破了秦军的防线，一举攻破了函谷关。
函谷关是进入关中的咽喉，过了此关，基本无险可守，咸阳直接出现在攻击的视线内。秦朝一直以来对函谷关的守备非常重视，但可能没有预想到张楚军会如此神速，最终关隘落于周文之手。过关后周文的军队很快就到达骊山脚下，咸阳就在眼前，似乎秦朝的灭亡已经指日可待了。
对于周文军队，此时唯一的阻碍是一条叫做“戏水”的河，秦军在河对岸布置了防线，动用的是比较精锐的首都警卫部队。果然，这支秦军战力很强，周文初战败下阵来。这个时候不知什么原因，周文突然停止了进攻。本来形势很好，军队人数又比对方要多，如果连续攻击，打败秦军指日可待，但在关键时候，周文却选择了按兵不动。他的军队孤军深入，本应速战速决，这样一来犯了兵家大忌，给了秦军反击的机会。
统领秦军反击的是将军章邯，章邯何许人也？历史上对他的前半生记载很少，他应该参加过灭六国的战争，后来从行伍转为文官，被任命为少府，主要负责骊山陵墓的建造工作。
周文到达“戏水”东岸时，章邯就在旁边骊山的工地上。当时秦朝已经没有什么出色的将领，章邯向秦二世胡亥建议，把在骊山工地干活的几十万工匠、犯人释放，发给武器，就近作战，胡亥接受章邯的建议，并任命他为大将，统帅秦军，保卫咸阳。
章邯接受任命后，迅速将这几十万人组织起来，整军备战。紧接着以精锐的皇家部队为主力，新组建的军队为侧翼，对周文的军队发起了突然袭击，周文军队溃败，自己也被迫自杀。
章邯下一个目标就是荥阳，当时吴广还在围困荥阳，章邯的逼近使吴广军队陷入了腹背受敌的不利局面，大敌当前队伍产生内乱，吴广手下的部将田臧、李归密谋杀死了吴广。
很快章邯的军队就到达荥阳，田臧、李归先后战死，章邯的军队与固守荥阳的李由军队汇合到了一起，实力大增，开始转入了战略反攻，一股作气打到张楚政权的首都陈县，陈胜兵败，放弃陈县，在退败路上被车夫庄贾所杀。张楚政权作为中国古代农民起义建立的第一个政权，从陈胜称王到被章邯所灭，虽然仅仅存在了六个月，但它像一颗火种，引燃了焚毁秦朝的熊熊火焰。
其中的一团烈焰属于项羽。项羽是下相(今江苏宿迁西南)人。项羽有个叔叔叫做项梁，项梁的父亲是楚国名将项燕。项羽一直跟着叔叔项梁，他从小不喜欢读书，学习剑术也是半途而废，为此受到了项梁的责备。项羽认为学习书本不过是用来记录名字，剑术也只能进行单挑，要学就学“万人敌”的本领，也就是一个人可以打败许多人的本事，项梁听后开始教他兵法。
项羽长大后一表人才，身高八尺，力气超人，有次他和叔叔看到始皇帝出巡的场面，项羽说到“彼可取而代也”，意思是说，皇帝这事可以让我来替他干，这话吓坏了旁边的项梁，他赶紧捂住项羽的嘴巴说：“这话不能乱说，是要灭族的。”项羽从年轻时起，身上就充满一股舍我其谁的霸气。
大泽乡起义两个月后，项梁在会稽郡起事，没过多久，传来了陈胜被杀的消息。项梁手下有个谋士叫做范增，虽年已七十但很擅谋略，他对项梁说陈胜之所以败亡，是因为自己称王，如果能立楚国王室的后代为王，定会有许多人投奔，大事方可成功。项梁听从了他的建议，从民间找到了楚怀王的孙子熊心，仍立为楚怀王。
另一团烈焰是刘邦。刘邦是沛县人(今江苏沛县)，他在兄弟里排行第三，所以人称“刘季”，从小好吃懒做，不务正业，史书说他“好酒及色”，所以经常被自己的父亲训斥。后来做了泗水亭长，成为掌管十里范围的小官，但是刘邦并没有因此有什么改变，作为一名“基层干部”，喜欢招朋唤友喝大酒，和漂亮女人搭搭讪，他虽然没什么钱，但却非常好客，表现得很慷慨，经常请人吃饭，结果赊了许多账。不过正是因为这样豪爽的个性，使得刘邦结识了不少称兄道弟甚至关键时刻可以为之卖命的朋友，刘邦后来能成功和这些人密不可分。
有次他也看到了始皇帝出巡，但是他的感受和项羽完全不同，他说：“嗟乎，大丈夫当如此也。”不像项羽那样有取而代之的霸气，而是言语之间充溢着无尽的羡慕。
刘邦遇到的第一个贵人是他的岳父吕公，别人都觉得刘邦游手好闲，不务正业，没有什么发展前途。但吕公却觉得刘邦是一支难得的“潜力股”，他把自己的女儿吕雉许给了这位泗水亭长，后来的历史证明，吕公的眼光相当的独到。
刘邦走上造反道路与陈胜吴广有些相似，刘邦作为亭长要押送一些囚犯到骊山，走到半路，这些囚犯跑了许多，刘邦估计，照这样下去，走不到骊山，自己就会成为“光杆司令”，既然如此，他索性把所有人都放了，但私放人员要被处罚，刘邦和不愿意走的一些囚犯躲进了附近的芒砀山。
没过多久，大泽乡起义爆发了。各地纷纷响应，沛县县令也想起兵，沛县县吏萧何和曹参建议县令招抚躲在山中的刘邦，县令起初同意，后来却又反悔还要捉拿萧何和曹参。刘邦下山用箭射书信到城中，鼓动百姓杀掉县令。这个县令平时不体恤百姓，受刘邦鼓动被百姓所杀，刘邦被大家推举为沛公，正式起事，这年他已经四十八岁。听说项梁拥立楚怀王后，刘邦率自己的队伍投奔而来。
此时秦军在章邯的率领下势如破竹，灭掉张楚政权后，又攻克了魏国，然后攻击齐国，项梁率部增援齐国，起初打了几场胜仗，项梁有些骄傲，防备变得松弛，在定陶(今山东定陶县)被章邯夜袭成功，楚军溃败，项梁战死。
项梁兵败的消息传来，楚怀王大为惊恐。暂时惊慌过后，这位牧羊人出身的楚王，转念觉得对自己而言，项梁的死或许是一个难得的机会，他可以借此趁机掌控实权，做个名副其实的楚王。要想实现这个目标，首要是需安置好军中的两个人物。于是封项羽为长安侯，封刘邦为武安侯，紧接着制定了新的灭秦战略，他下令说秦朝被推翻后，六国要恢复，谁首先进入关中，攻克咸阳，谁就当关中王，这个就是“怀王之约”。
章邯消灭项梁后，前去攻打赵国。赵国局势吃紧，不断向楚怀王求救，楚怀王命宋义为上将军，项羽为副将，北上救赵。同时派刘邦率领一支军队，向西进攻关中。从这个安排来看，楚怀王非常忌惮项羽，处处设防，不仅不让项羽当主将，而且把对付章邯这样的硬骨头交给他来啃。
宋义、项羽率军出发后，走到半路，宋义下令部队停止前进。项羽对此很是不满，他急着要与章邯交锋，好为自己的叔父项梁报仇雪恨，但宋义却不以为然，他是想让秦赵相残而渔翁得利，项羽一再劝说均告无效，忍无可忍无须再忍，项羽一怒之下杀了宋义。项羽把这起事件传报给楚怀王，怀王鞭长莫及，只好封项羽为上将军，命他继续领兵救赵。
接着发生了历史上非常著名的巨鹿之战，项羽先命部将英布、蒲将军率两万精兵渡过漳河，猛烈攻击秦军运送粮草的甬道，项羽随后率主力过河，凿沉船只，毁坏炊具，烧掉营舍，每人只带三天口粮，这就是成语“破釜沉舟”的由来。置死地而后生的楚军，战斗力空前高涨，个个争先，以一当十，一举击溃王离率领的秦军，解了巨鹿(今河北平乡西南)之围。在旁边观战的其他诸侯国军队看傻了眼，大战过后，一致推举项羽为联军统帅，凭借这一战，项羽闻名天下。
巨鹿之战后不久，咸阳发生了李斯被杀的事件。李斯与章邯关系素来不错，章邯不可避免受到怀疑和猜忌。
项羽取得巨鹿之战胜利后，向章邯军队发动猛烈攻击。章邯看项羽来势凶猛，决定暂时撤退来避其锋芒。这时候，秦二世和赵高派人到章邯处，对其避战行为进行斥责。章邯派手下司马欣到咸阳去说明情况，并请求增援。
司马欣到了京师后一直没有见到二世皇帝，归来途中又遭到赵高手下的追杀，但幸免于难。回到章邯军营后，司马欣对章邯表示，朝中现在是赵高专权，如果战争胜利了，赵高一定会忌惮将军威望，不会有什么好结果。如果打败了，则更难逃一死，何去何从，需要好好琢磨琢磨。
章邯内心产生动摇，派人去与项羽军队联络，最后率二十万秦军投降了项羽，秦朝最后一支生力军就此消失。对于二十万降兵，项羽害怕不好控制而选择了坑杀，和长平之战白起的做法一样，生生活埋二十万人，这样的做法极其残忍和愚蠢，埋下了秦人仇恨项羽的种子，开始为项羽最后的失败吹响了号角。
与此同时，刘邦军队进展顺利，他的作战思想很明确，就是“打得赢就打，打不赢就走”。刘邦原来想攻取函谷关，然后直取咸阳，但一路上一些城池没打下来，打不下就不再纠缠。“条条大路通咸阳”，除了函谷关外，通过武关也可以进入关中。攻取武关必须先占领宛(今河南南阳)，于是刘邦听取手下意见，招降宛城郡守，然后顺利抵达武关。公元前207年八月，武关守将献关，刘邦拿到了打开关中的钥匙。
此时秦二世依旧躲在后宫寻欢作乐，只听说外面有些盗贼作乱，根本不知道形势有多么严峻。赵高对局势心知肚明，他害怕胡亥怪罪，一方面隐瞒军情不报，另一方面开始接触刘邦派来的使者，准备为自己留条后路。
这个时候秦二世总是做噩梦，他找人来解梦，解梦者说这是泾水的神鬼在作怪，于是胡亥离开咸阳城到望夷宫去行斋戒，脱离赵高视线的秦二世，终于得到了形势非常严峻的真实消息，更听说赵高和刘邦使者有接触，他派人到咸阳问询赵高。赵高害怕事情败露，派自己的弟弟赵成和女婿阎乐发动政变，诛杀了秦二世胡亥。
胡亥死后，赵高宣布放弃皇帝称号，将秦王朝改回诸侯国，并立子婴为秦王。子婴看到秦二世的下场，不愿意坐以待毙，他上台后想做的第一件事情就是杀掉赵高。但赵高位高权重，身边护卫众多，想杀他并非易事。子婴很有谋略，他故意称病不出，赵高前来探望时，他令手下人做好布置，抓住机会一举诛杀了赵高。
赵高的死已经无法挽救秦王朝。刘邦在蓝田等地大败秦军，直抵咸阳城下，他派人劝子婴投降。此时大势已去，秦朝已无抵抗能力，即位仅四十六天的秦王子婴只好出城投降，中国历史上第一个统一的帝国就这样落下帷幕，此时距离它灭掉六国一统天下只过去十五年，距离秦始皇病逝仅仅四年，真是“其兴也勃焉，其亡也忽焉”。