齐主高演登上帝位后，也想休养生息，却割舍不下南朝。于是，齐主高演任命王琳为扬州刺史，令他出镇寿阳，窥探南朝。陈主陈蒨想修和，但因仇人在前，一时不便游说，也只得将和议的念头暂时搁下。
齐主高演听信高归彦的谗言，害死济南王高殷，从此噩梦不断，弄得他精神恍惚，胡言乱语。皇建二年冬天，高演出外游猎。突然，一只狡兔向他的坐骑冲了过去，高演忙弯弓搭箭，准备射兔。正准备放箭，那只兔子猛地跳跃起来，高演留神一瞧，发现兔子竟然变成一个披头散发、手执戟戈的夜叉鬼。高演不由得身体颤动，坠落马下。左右慌忙将他扶起，但他的肋骨已经跌断，痛得不可名状。回宫后，高演整天躺在床上呼号不止，但医生都束手无策。娄太后亲自去探病，问及济南王高殷，高演一言不发，接连三问，高演默然以对。娄太后愤恨地说：“济南王已经被你杀死了吗？那你可真该死！”随即掉头离去。随后高演的病情越来越重，有时痛到无可奈何的时候，总是神志不清，胡言乱语。一会儿说高洋父子来了，一会儿说杨愔、燕子献也来了，一会儿模糊答辩，一会儿又哀求连连。临终时，高演留下一封遗信给弟弟高湛，让他入承大统，信上最后一句话是：“善待我的妻儿，不要效仿我的做法。”当下痛极毕命，年仅二十七岁。
高湛本有心篡位，一纸让他即位的遗诏是高湛做梦都想不到的喜事。但鉴于济南王高殷被害，高湛怕高演耍诈，仍旧先派人打探消息。得知高演真的过世，高湛立即跨上骏马，驰向晋阳。一进城，便看到文武百官俯伏在道旁欢呼万岁。哭灵时，高湛也只不过意思一下，哭了两三声。当下，高湛穿上帝袍，登殿即位，颁诏大赦，改皇建二年为大宁元年。封平秦王高归彦为太傅，平阳王高淹为太宰，尚书令段韶为大司马，丰州刺史娄睿为司空，任命弟弟任城王高湝为尚书左仆射，并州刺史斛律先为尚书右仆射，其他官吏也都得以加官晋级。而后，高湛追尊皇兄高演为孝昭皇帝，称元皇后为孝昭皇后，封前任太子高百年为乐陵王。
第二年正月，高湛册立王妃胡氏为皇后。胡皇后是安定人胡延之的女儿。皇后姿貌平庸，性情却极为淫荡。高湛又是个酒色之徒，二人凑成一对，倍极欢昵。册立皇后的这一天，几任国君的皇后、妃嫔以及内外命妇都来庆贺，珠围翠绕，乐美音谐，不但胡氏非常欣慰，就是齐主高湛也格外欢愉。晚上后宫庆宴，高湛也闯进来劝酒，张开一双醉眼，东张西望。突然发现上座有一位半老佳人，仍旧风姿绰约，秀色可餐，高湛不由得魄荡魂驰。仔细一看，原来是皇嫂李皇后。高湛恨不得立即上前亲近，但顾及到体面，只得暂时忍耐，说了几句劝饮的套话，转身离去。
当晚，高湛敷衍了新皇后一宵。第二天黄昏，高湛竟不带随从，独自一人步入昭信宫。宫女报知李皇后，李皇后也惊疑起来，但迫于礼节，只得起身相迎。高湛入宫坐定，一句话也不说，只是紧紧盯视对面的娇颜。李皇后又惊又羞，忙开口问道：“陛下到这里来有何贵干？”高湛笑道：“朕因晚上没事干，特地来陪伴皇嫂。”李皇后忙说：“陛下刚刚册立正宫，又有很多妃嫔，为什么不找她们叙情，偏偏跑到贱妾这里？”高湛仍是一脸的笑意，说：“她们没有皇嫂的娇姿，所以朕偷空跑到这儿来。”李皇后见高湛有意调戏，很是惊慌，忙抽身准备离开。高湛立即起身揽住李皇后的腰，李皇后大为惊骇，劝阻道：“陛下身为天子，难道不顾及名义吗？”说着顺手一推，高湛不防备，后退了好几步。恼羞成怒的高湛当即瞪着李皇后说：“你如果不依我，我就杀了你儿子！”李皇后一听，急得玉容惨白。宫女们早已识相地退避出去了，李皇后被高湛带入内寝，强行污辱。
此后，高湛经常出入昭信宫。李氏已经失节，也乐得随缘度日。春风几度，暗结珠胎。胡皇后耐不住寂寞，也与面貌清秀的给事和士开勾搭起来，二人竟海誓山盟，愿做一对长久夫妻。
高湛对胡皇后的勾当毫不知情，反而怕胡皇后责备他盗嫂而曲意弥缝。胡皇后乘机替和士开求来一个黄门侍郎的官职。不久，胡皇后生下一个儿子，取名为高纬，被册立为皇太子。平秦王高归彦因恣意妄为而遭到侍中高元海、中丞毕义云、黄门郎高乾和三人的弹劾。高湛随即任命高归彦为冀州刺史，将他调离京城。高元海等人又想弹劾和士开。然而，这时的和士开既深受齐主的宠信，又深得北齐皇后的欢心，地位异常牢固，岂是高元海他们所能摇动得了的？果然高元海等人还没来得及呈上弹劾的奏章，便被和士开抢了先，轻轻几句话，便让齐主疏远了高元海、高乾和。不久，毕义云又花钱买来一个兖州刺史的官职。高归彦因遭到贬黜而十分怨恨齐主，想等高湛前往晋阳时，乘虚攻入京都。偏偏此时娄太后逝世，高湛因要守孝，好几个月都没有出宫，高归彦也只得蹉跎度日，暂缓起事。
娄太后自春季惹上风寒后，病情始终不见好转，竟于初夏病逝，享年六十二岁。娄太后生有六个儿子，两个女儿，孕育每个孩子时都做了奇怪的梦。娄太后怀高澄时，梦见一截龙的躯干；怀高洋时，梦见龙头﹔怀高演时，梦见龙趴在地上﹔怀高湛时，梦见龙在海中嬉戏﹔怀两个女儿时，都梦见月亮掉入怀中；只是怀襄城王高清、博陵王高济时，梦见老鼠窜入自己的衣裙。一个母亲生出四位皇帝，也算是奇事。北齐主追尊娄太后为武明皇后，将她与神武帝高欢合葬。
高归彦屡次派人刺探京都的事情，终于被人察觉。高湛当即派大司马段韶、司空娄睿率兵讨伐高归彦。高归彦登城据守，因部将有异议而杀了他们，没想到竟致军心离散。段韶军乘势攻破城池，斩杀了高归彦全家。
高归彦一死，高湛越发淫暴。皇嫂李氏将要生产时，她的儿子太原王高绍德求见，李氏忙将儿子拒之门外。高绍德见母亲不肯相见，顿时懊丧起来，说：“儿臣晓得了，一定是姐姐27肚子大了，所以不见儿臣。”李氏听到儿子这番话，禁不住悔恨交加，竟将刚出生的婴儿丢弃了。高湛听说李氏抛弃了自己的骨肉，顿时怒不可遏，手持佩刀，驰入昭信宫。见到李氏，他便怒斥起来：“你敢杀我女儿？那我就杀了你儿子！”说着，就让人把高绍德带来，毒打一番，高绍德受不了疼痛，只好长跪乞求。高湛大怒道：“你父亲打我时，你为什么不出言相救，今天你还想活吗？”还没说完，又用力猛击数下，打得高绍德血流满面，晕倒在地，气绝身亡。
李氏见到这样的惨状，哀号不止。高湛更加愤怒，逼宫女扒去李氏的衣服，然后用鞭子抽打。打累了，他便让人把李氏丢在宫外的沟渠里。过了好久，高湛才让人把她捞起来。见李氏污血淋漓，狼藉得不成样子，高湛便对宫女说：“她要是死了，你们就不必通报；她要是没死，你们就把她撵到妙胜寺，让她做尼姑去！”说完，径直离开了。宫女都于心不忍，等高湛去远了，她们忙上前抢救。好半天，李氏才稍有动静。宫女等她静养两天，缓过气后，才用牛车把她送入妙胜寺，削发修行去了。
这年青州上奏，报称黄河与济水都变得清明，高湛当即改大宁二年为河清元年。北齐扬州刺史王琳屡次恳请出师南侵，高湛本想发兵，但尚书卢潜一再谏阻，陈主又致信请和，高湛于是派散骑常侍崔赡前往南朝示好，陈主也派使者示好。高湛将王琳调回邺城，另外任命卢潜为扬州刺史。自此，两朝互通岁礼，江南、江北总算平静了七八年。
陈主陈蒨因与北周、北齐和好，便不再担心北部边疆的安危，于是他派司空南徐州刺史侯安都出征西南。从前，东阳太守留异盘踞西南，野心勃勃。陈武帝陈霸先特意将陈蒨的女儿丰安公主下嫁给留异的儿子留贞臣为妻，并任命留异为南徐州刺史。留异只好隐忍自己的野心，暂不发作。陈蒨嗣位后，又任命留异为缙州刺史，兼任东阳太守。但留异仍有谋反之心，并严防边境。陈朝廷容忍数年，陈蒨这才有空暇出兵讨伐留异，于是令江州刺史周迪、豫章太守周敷、闽州刺史陈宝应一同入朝。周敷先到达京都，被封为安西将军，带着厚赐返回豫章。周迪不肯听命于陈廷，暗中与留异勾结，并发兵偷袭周敷，结果反让周敷好好教训了一顿。陈宝应是留异的女婿，自然宁愿抵制陈主的利诱，也要坚持和岳父站在一起。
陈中庶子虞荔，恳请陈主召自己流寓福建的弟弟虞寄人都。陈宝应爱才，就是不放虞寄走。虞寄无法说服陈宝应投效陈朝廷，便躲在东山寺中，借口生病，杜门谢客。当时，留异已被侯安都打败，与儿子留贞臣投靠了陈宝应。周迪在临川也被陈安右将军吴明彻、豫章太守周敷等人夹攻致败，逃往闽州。陈宝应虽然已经失去两路盟友，但却仗着自己据守之地险僻，仍与陈廷抗衡。虞寄又极力劝说陈宝应，但他还是不听，为了安定民心，又大度地分兵接济周迪。
周迪得到援军，又在东兴岭叫嚣，陈廷的护军章昭达一举将他击败。周迪却又招集部众攻占东兴，并致信已升任南豫州刺史的周敷，说是要和谈。周敷信以为真，带领从骑几人来到周迪军营。没想到，狡诈的周迪当即令部众将周敷杀死，并趁势摧毁了周敷的壁垒。
陈廷一面抚恤周敷，一面派都督程灵洗讨伐周迪，并催促章昭达进攻闽州。章昭达率兵连拔陈宝应设立的水栅。凑巧，陈将余孝顷也奉陈主之命赶来与章昭达会合，两军合力猛攻，陈宝应连战连败。在逃往莆田的路上，陈宝应沮丧地对儿子和兄弟说：“我真后悔没有听虞公的话呀！否则我也不会有今天！”