吴兴太守杜龛是王僧辩的女婿，他听说岳父遇害，当即据城抵制陈霸先。王僧辩的弟弟吴郡太守王僧智也响应杜龛，王僧辩的心腹义兴太守韦载也反抗陈霸先。陈霸先当即让侄儿陈蒨回长城故里，筹备军事，防御杜龛。没过多久，杜龛便令部将杜泰率领五千名精兵偷袭陈蒨，想杀他个措手不及。不料，一个多月后，杜泰却败在陈蒨数百人的小队伍面前，只能无功而返。这一时期，陈霸先令周文育攻打义兴，却遭到义兴太守韦载的顽固抵御，陈霸先当即亲自督兵接应周文育，令高州刺史侯安都、石州刺史杜稜留守京都。
谯、秦二州的徐嗣徽有个堂弟名叫徐嗣先，是王僧辩的外甥。王僧辩被杀，徐嗣先便怂恿徐嗣徽投靠北齐。等到陈霸先东攻义兴的消息传来，徐嗣徽秘密联络南豫州刺史任约，乘虚袭击建康，潜入石头城。
陈霸先到了义兴，督兵猛扑，韦载招架不住，只好投降。陈霸先好言劝慰韦载，将他收归旗下，还特意任命韦载的族人韦翙为义兴太守，然后率兵返回建康。令周文育率兵援救长城，又派宁远将军裴忌率轻骑袭取吴郡。裴忌半夜抵达城下，鼓噪登城。王僧智从梦中惊醒，以为大军杀来，忙从后门逃跑，轻舟逃往吴兴。裴忌随即入据吴郡，奉陈霸先之命担任太守。
陈霸先正想急攻石头城，突然听说齐兵带着粮草、牲畜前来援救徐嗣徽，并且援军已到达湖墅。陈霸先有些忧虑，忙向韦载问计。韦载回答说：“眼下应立即在淮南筑城，保护东方粮道，再分兵断绝敌军粮草的输运，不出十天，北齐将领的头颅就在我们手上了。”陈霸先依计行事，果然扭转了局势。齐兵在仓门水南岸设立两道木栅，与梁军相拒。侯安都袭击秦郡，俘获数百人，并将徐嗣徽家的琵琶和鹰交给徐嗣徽说：“昨天，我去老弟的住处得到这些东西，但是打仗不需要这些东西，所以我特意派人给你送回来。”徐嗣徽大惊，急忙向齐营求援。北齐淮州刺史柳达摩过河列阵，陈霸先督兵猛攻，纵火焚烧木栅，齐兵大败，损失惨重。徐嗣徽与任约率领齐兵，屯驻江宁浦口，结果被侯安都军打败。徐嗣徽慌忙逃走，柳达摩不肯撤退，仍留守石头城。后来因城中的饮水困难，柳达摩不得不向陈霸先提出和议，并要求让陈霸先的世子做人质。陈霸先因建康危急，粮草运输不便，只得点头同意议和。柳达摩这才率兵归国。徐嗣徽、任约投奔北齐。齐主高洋听说柳达摩擅自与萧梁许和，并且损失不少粮械马匹，当即斥责柳达摩，将他处死，又令仪同三司萧轨调集大军南下。
那时，陈蒨、周文育已在杜泰的帮助下率领梁军杀入城中，将醉酒的吴兴太守杜龛一刀了结。杜龛的妻子王氏已在梁军入城时，剪去一头青丝，做尼姑去了。王僧智与弟弟王僧愔及时从后门出逃，投奔北齐。吴兴刚平定，陈蒨忙又和周文育赶到会稽，除掉王僧辩的另一个党羽东扬州刺史张彪。
南方基本被平定，北方的警信却越来越频繁。徐嗣徽、任约仗着有北齐大军撑腰，袭击采石，擒去明州张怀钧。陈霸先急忙派勇士黄丛率兵前去堵截。黄丛仗着一股锐气，迎头痛击，杀死齐兵前队的数百人，惊得齐大都督萧轨的十万大军退到芜湖。萧轨当即致信陈霸先，说是齐军奉北齐主之命来接建安公萧渊明回去，并不是专门来跟南朝争胜的。陈霸先当即准备送萧渊明回去，没想到萧渊明身患重病，没过多久便病死了。齐军等了几天，不见萧渊明回来，于是从芜湖出发，入丹阳，到秣陵。陈霸先急忙令周文育屯驻方山，徐度屯驻马牧，杜稜屯驻大航，抵御齐军。齐军跨淮筑桥，立栅渡兵，从方山直逼倪塘，游骑竟逼到梁京都城下，建康大震。
陈霸先忙召回周文育等人，并亲自督军屯驻白城。周文育率兵赶来，与齐军对垒列阵。一场阵仗，齐兵被擒斩无数。徐嗣徽正侵扰耕坛，却被梁将侯安都截住。侯安都只有十二名骑兵，左冲右突，竟无人敢挡。齐将乞伏无劳单枪匹马迎截侯安都，结果不到三个回合，便被侯安都活捉。徐嗣徽惊骇地带着齐兵退回军营。
在后来的幕府山一战中，齐军全军覆没，陈霸先军活捉徐嗣徽、徐嗣宗兄弟以及齐大都督萧轨。任约、王僧愔两人侥幸逃脱。
梁军凯旋还都，陈霸先把齐帅萧轨麾下的所有将吏全部处斩。建康内外解严。梁主萧方智晋升陈霸先为司徒，封为长城公，并论功赏赐其他将领。陈霸先因侯安都功劳最高，愿意将徐州刺史的职位让给他。梁主萧方智当然照准。不久，又加封陈霸先为丞相，录尚书事，兼任镇卫大将军扬州牧，封为义兴公。踌躇满志的陈霸先渐渐地有了做皇帝的心思。
广州刺史王琳奉命北援江陵，走到长沙便得到元帝殉难的消息，又听说自己的家属也被西魏军掳去。王琳不禁痛哭流涕，随即为元帝发丧，令全军食素，并令部将侯平率水师攻打后梁。没想到，几场胜仗后，侯平竟傲然地拒绝服从王琳的调遣。恼得王琳当即发兵讨伐他，侯平却投靠了江州刺史侯瑱。先前，王琳发兵攻打后梁时，已将手中所有精锐派给了侯平，现在军势越发衰弱，王琳只得向北齐投降。因妻儿被西魏掳走，王琳忙向长安上供，想赎回妻儿。西魏太师宇文泰于是释放他的妻儿，并应他的请求，将元帝及太子萧元良的棺木送到南朝。王琳接回元帝父子的棺木，安葬完毕，便向后梁称臣。从此，王琳一人成为三国的臣仆，这还真是狡兔三窟！
齐主高洋得到齐军惨败的消息，当即斩杀了陈霸先在北齐做人质的儿子陈昙朗。高洋本打算兴兵报复，正碰上宫殿大肆整修，于是他将兴兵一事暂时搁起，一门心思全花在游猎玩乐上。原来高洋自镇压突厥，荡平山胡后，就骄奢起来，整天荒于酒色，肆行淫暴。他不仅召遍京都的娼妓，还将元氏、高氏两族的妇女视为娼妓，恣意奸淫。稍遇到违逆的，他便立即将其处斩。可怜这群妇女为了一条性命，只好不顾羞耻，任他糟蹋！
高澄的妻子元氏被高洋尊为文襄皇后，居住在静德宫。一天，高洋猛然回想起来，说：“我大哥曾调戏过我的妻子，今天我该回报他了。”当下，他将元氏移居高阳宅，然后闯入元氏的卧室，用刀相逼。元氏只得屈服。娄太后听说儿子昏狂，便召来高洋，将他杖责一番，并说道：“你应该向你父亲和大哥学！”高洋不肯认错，挨了几下，便愤恨地起身出去。不一会儿，他又走回来指着太后说：“我应该把你嫁给胡人！”娄太后大怒，从此不再言笑。事后，高洋十分后悔，屡次向娄太后谢罪，娄太后始终不肯正眼看他。高洋自觉无趣，于是饮酒解闷，醉后想起自己的过错，又跑到太后的宫中，匍匐地上，恳请太后原谅自己。娄太后仍然不理睬，高洋不由得恼火起来，一手掀起太后的坐榻，竟将娄太后掀倒在地。侍女忙从旁扶起，发现太后脸上已有伤痕。娄太后站起来二话不说，将高洋撵出宫外。不久，高洋酒醒，更加悔恨，又跑到太后宫中请安。娄太后拒不相见。高洋便让亲信点起火堆，扬言要自焚。太后必竟是个妇人，得知消息后，忙召见高洋，勉强笑着说：“你上次因醉酒而无礼，我不怪你。只是以后自己要注意些！”高洋当即召来平秦王高归彦，露出自己的背部，让高归彦杖责自己，并说：“不见血的话，我就杀了你！”娄太后亲自扶起高洋，让他不要做傻事。高洋仍是哭着坚持挨了五十板，才穿好衣冠，拜谢太后，呜咽而出。自此，高洋戒酒戒色，安静下来，然而才十天不到，他竟又旧习复发。
高归彦从小失去父母，寄养在清河王高岳家，尝尽寄人篱下的苦头，因此高归彦总想着报复高岳。高岳功高位勋，在城南有一座很奢华的宅第。高归彦便对高洋说：“高岳有心篡位，所以才仿造皇宫修建府邸。”高洋因而十分忌惮高岳。高岳向来嗜酒好色，曾召来京都最有名的歌妓薛氏姐妹陪酒。后来薛氏妹入宫，深受高洋宠爱，于是高洋便经常出入薛家。薛氏姐便为父亲求取司徒一职，高洋勃然大怒，训斥道：“司徒这么重大的官职，哪是你能求得的？”薛氏姐不服，出言不逊，竟被高洋下令锯死。又因薛氏妹曾陪高岳喝酒，高洋怀疑二人曾通奸，随即召来高岳问话。高岳回答说：“臣本想娶她为妾，因嫌她轻薄，就没有娶。臣与她并没有奸情。”高洋不信。等高岳回家，高洋便令高归彦去毒死高岳。高岳不肯喝毒酒，并说自己无罪，高归彦逼迫他说：“只要喝了它，你就能保住全家！”高岳只得服毒自尽。高洋将高岳厚葬，却将他的宅第改为庄严寺。薛氏妹仍旧得宠，被册立为嫔御。一天，高洋忽然又想起薛氏妹曾与高岳通奸，郁愤之下，他竟一刀下去，将薛氏妹的首级砍了，藏在怀中，然后去东山游宴。群臣刚入席，高洋突然从怀中拿出薛氏妹的首级，扔在盘子上，群臣大为惊惧。高洋又让侍卫搬来薛氏妹的尸体，将她肢解，并取她的大腿骨做琵琶。琵琶做好后，高洋一边弹一边喝，一边喝一边哭，喃喃自语道：“很难再得到如此佳人了。”然后带着尸体，披头散发地哭着走回宫。
高洋平时出宫游玩，喜欢装扮成武夫，兵器不离手。一次，他在路上遇见一个妇人，问道：“你说当今的天子怎么样？”妇人随口说：“疯疯癫癫的，哪是一个天子的样子？”话还没说完，已被高洋一刀砍成两段。
高洋顺便去岳母家里，李皇后的母亲崔氏忙出门迎接。不料，高洋突然射出一箭，正中崔氏的面颊。崔氏惊慌地询问缘由。高洋却怒喝道：“我喝醉酒的时候连太后都不认识，更别说你一个老妇人了！”当下，又用马鞭抽打崔氏，打得崔氏面目青肿，他才离开。一转身，他又跑到五弟彭城王高浟家。见高浟的母亲大尔朱氏风韵犹存，高洋便想寻欢作乐，被拒绝后，他又是一刀劈了大尔朱氏。
高洋还喜欢制造各种长锯、锉锥一类的兵器，并将它们陈列在殿上。每次醉酒，他便用这些兵器残害囚徒，以杀人为乐，连朝中的大臣，都无辜受刑。宰相杨愔深受高洋的宠信，但高洋也将他视为奴隶，经常打得他皮开肉绽。
一天，高洋哭着对群臣说：“宇文泰不肯听我的话，怎么办？”都督刘桃枝说：“臣愿意率三千兵士，西入关中，把他押到陛下面前。”高洋大喜，当即重赏刘桃枝。侍臣赵道德当即朗声说道：“东西两国，势均力敌，我们可以擒获他们，他们也必定能擒获我们。刘桃枝用这种谎话来欺哄陛下，陛下应该杀了他，而不应滥赏！”高洋醒悟道：“道德说得是！”于是，他又把给刘桃枝的赏赐给了赵道德。一天，高洋出宫游玩，走到漳水旁，便想跃马驰下陡峭的堤岸，赵道德忙牵住缰绳，极力劝阻。高洋恨他逆旨，拔刀便要刺他。赵道德从容地说：“臣不怨恨陛下，臣只会到地下禀报先帝，说陛下淫凶癫狂，不听教训！”高洋默然无语，随即掉转马头，径直回宫。
高洋虽然癫狂暴虐，但朝中有杨愔主持政务，朝臣办事也还算尽心尽力，所以北齐国内安定无事。