齐主萧鸾篡位时，第一大功臣要算中领军萧谌。萧鸾曾许诺他扬州刺史的职务，事成之后，齐主却食言，只是令他兼任南徐州刺史，另任命萧遥光为扬州刺史。萧谌十分失望，曾对友人说：“我将自己做好的饭菜，轻易让给了别人。”尚书令王晏听说这句话后，暗中冷笑道：“谁还会再为他萧谌打下手？大家现在只能得过且过了。”萧鸾喜欢猜忌，即位后更是密派亲信四处监视众臣。萧谌平时的言行传入齐主耳中，自然免不了疑忌。碰巧北魏入侵萧齐，萧谌的兄弟萧诞、萧诔两人联合击退魏军，为国效力，萧鸾看在功臣的分上，只好暂时隐忍，没有发作。萧谌却不管死活，仗着自己是功臣，大肆干预朝政，因此更加遭到齐主的忌恨。
不久，魏兵退回北方，萧鸾召集群臣，在华林园欢宴。众人畅饮尽欢，直到晚上才散席归去。萧谌刚回到尚书省，御前亲吏莫智明突然奉齐主之命前来宣谕道：“假如没有你，朕不会登上今天的大位，但你们兄弟三人也都得到了应得的赏赐。可是没想到你竟会说，你把做好的饭菜让给了别人？到底是什么居心？今天朕赐你自己了断。”萧谌听完圣旨，十分惊骇，转念一想，事已至此，难免一死，便对莫智明说：“我与陛下杀高帝、武帝的儿子时，都由你往返传达消息，今天陛下让我去死，你为何不肯出言相救？我做鬼也不会放过你！”说完，服毒自尽。
萧谌死后，萧鸾忙派人去司州诛杀萧诞与萧诔，并将西阳王萧子明、南海王萧子罕、邵陵王萧子贞一并赐死。尚书令王晏因萧谌已死，趁势专权，齐主萧鸾随即又十分忌惮他。始安王萧遥光曾劝萧鸾诛杀王晏，萧鸾迟疑了一会儿说：“王晏也曾为我立下大功，而且又没有什么过错，我怎么能杀他？”萧遥光回答说：“王晏深受武帝的宠任，但他还是背叛了武帝，陛下能肯定他会为你尽忠吗？”萧鸾不禁变色。不久，亲吏陈世范又对齐主说：“王晏曾私下和别人商议，只怕他要图谋不轨。”萧鸾因而愈加戒备王晏，令陈世范注意王晏的动向。建武四年，陈世范又来告密说：“王晏将在陛下南郊游猎之际，纠集世祖的亲旧发难。”萧鸾一听，不禁惶恐，当即将王晏召入华林园，让人杀了他。王晏在朝中做事的儿子和弟弟也全部被斩。
萧鸾两次废黜皇帝，王晏都曾参与谋划，他的表弟王思远实在看不过去，对王晏说：“世祖有恩于你，你却叛德助逆，将来还有什么脸面活在这世上？如果你现在就自尽，说不定还能保全门户，挽回一些名声。”王晏笑道：“我要喝粥，没空想这些事。”晋封为骠骑将军后，王晏还欢喜地对儿子和弟弟们说：“思远曾劝我自尽以保全门户，幸亏我当初没听他的话，要不然我哪会有今天的风光呢？”王思远随即应声道：“我还是当初的想法，而且你现在自尽，也为时不晚。”王晏仍然没有领悟。濒死前十天，王思远又对王晏说：“局势越来越紧迫，当局者迷，旁观者清，还请你早些为自己打算吧！”王晏默然不答，王思远离开后，他还笑着说：“这世上竟还有人专门劝别人寻死，真是令人不解！”哪知才过了十几天，便即遭诛。
齐主萧鸾任命萧坦之为领军将军，徐孝嗣为尚书令，以抚慰朝野，安定人心。魏主元宏以为有隙可乘，便率领二十万大军亲征。出发前，他令吏部尚书任城王元澄留守洛阳，中尉李彪、仆射李冲二人辅政；并任命彭城王元勰为中军大将军，令他负责行军事宜。元勰当面劝谏说：“陛下不应一味任用皇室中人，应该亲疏并用。臣是皇室宗亲，不应屡次受赏。”魏主不听，仍旧令他调军紧随而来，自己则率大军先向襄阳出发。
以前，镇南将军薛真度曾劝魏主先攻取樊邓，魏主不听，只是令他进攻南阳。魏军大败后，魏主决定报复齐太守房伯玉，亲率大军向南阳进发，结果再次大败。于是，魏主令咸阳王元禧继续攻打南阳，自己则率军趋向新野。
齐主萧鸾听说魏兵压境，忙派直阁将军胡松，协助北襄城太守成公期驻守赭阳城，义阳太守黄瑶防守舞阴。由于雍州的战略地位非常重要，齐主又派豫州刺史裴叔业前去支援雍州。秦叔业建议入侵魏境，牵制魏军，逼魏主回头自保。齐主萧鸾觉得这是个不错的计策，便令他依计行事。裴叔业当即率兵攻打虹城，随后令部将鲁康祚、赵公政率一万兵马攻打太仓口。
魏豫州刺史王肃，令长史傅永率三千勇士堵塞太仓，与齐军夹淮列阵。战前，傅永对部将说：“南方人喜欢劫营，今晚是下弦月，夜色苍茫，他们肯定会有所行动。我们将计就计，四面埋伏，杀他们个措手不及！”部将依计行事，果然大破齐军，擒获赵公政。只有几个命长的齐兵逃回去报告军情。
傅永奏凯而归，王肃大喜，立即派人向魏主报功。随后听说裴叔业进逼楚王元戍，王肃仍让傅永率三千人马前去支援。傅永当即派人和楚王元戍定约，布置好埋伏。裴叔业军进逼到城下，一声号炮，前面伏兵杀出，后面傅永率军杀来，裴叔业心慌意乱，夺路而逃。傅永也不追击，只是收集齐军留下的兵械，整军欲归。部将急忙劝他趁势追击，傅永叹道：“我军只有三千人，寡不敌众，继续追击的话，只会处于下风。此次进击足以使敌军丧胆，何必要追呢？”随即回去报捷。
王肃再次向魏主汇报傅永的战绩，魏主随即封傅永为安远将军，兼任汝南太守，还封他为贝邱县男爵。傅永不仅有武略，还有文韬，魏主曾叹道：“上马能击贼，下马作文章，只有傅永一人啊！”
得到捷报后，魏主当即令统军李佐全力攻取新野。新野太守刘思忌抵挡不住，城池沦陷，自己也被擒获。魏主笑着问他：“朕数次劝你投降，你都不愿意，今天想投降吗？”刘思忌朗声说道：“我宁可做南朝的鬼，也不会做北虏的臣！”魏主当即杀了他，接着南征沔水。沔北大震。赭阳守将成公期、舞阴守将黄瑶起相继逃往南方。黄瑶起曾害死王奂，魏主想为王肃报仇，便派兵追捕黄瑶起，捕获后，将他押送到王肃那里。见到杀父仇人，王肃分外眼红，当即摆起香案，挖出黄瑶起的心脏，祭奠父亲的在天之灵，然后又将黄瑶起大卸八块，烹煮而食。魏主又移师攻打南阳，逼得势孤援绝的房伯玉不得不出城投降。
齐主萧鸾听说新野、南阳相继陷没，忙令太子中庶子萧衍、度支尚书崔慧业率五千多名将士援救襄阳。刚行进到彭城，就碰到北魏的数万大军，齐军一时招架不住，退回守城。魏军随即转趋樊城，樊城由雍州刺史曹虎坐镇，城上的守御非常严密，魏主知道不易攻克，便转向悬瓠城进军，留下镇南将军王肃一军进攻义阳。
齐豫州刺史裴叔业自大胜楚王元戍，听说义阳被围攻，又故伎重施，不救义阳，直攻涡阳，想以此牵制魏军。北魏南兖州刺史孟表因涡阳没有粮草，忙向魏主求援。魏主令安远将军傅永、征虏将军刘藻、辅国将军高聪等人合力援救涡阳，三支军队都归王肃调度。没想到，齐军来势凶猛，北魏的前锋高聪、中锋刘藻都慌忙逃窜，傅永一支孤军也无法抵挡裴叔业，只能狼狈撤退。
魏主得知，将刘聪与高藻发配平州，撤去傅永的官职，并将王肃贬为平南将军。王肃恳请添兵，援救涡阳，魏主却说：“你为什么不亲自去援救涡阳，而只是一味向朕要求添兵？朕派发给你士兵，发少了，不足以帮助你制敌；发多了，朕这边又难办，你也要为朕想想呀！义阳能不能拿下，没什么关系，但是涡阳失守，朕唯你是问！”王肃随即撤走义阳的围兵，转而援救涡阳。裴叔业听说北魏十万大军即将杀到，忙连夜撤退。但第二天早上，仍被北魏兵追上一阵乱砍。裴叔业只得带着残军匆匆退守义阳。王肃也收军而去。
齐主萧鸾接连得到兵败的消息，颇为忧惧，渐渐地积忧成疾，不能上朝。宗室各王都前来问安，萧鸾却叹道：“我的儿子和萧缅的儿子，还不见他们长大，而高帝、武帝的子孙却日见壮盛。这样下去，他们肯定会对我儿不利！”太尉陈显达谒见，萧鸾谈起自己的忧虑，陈显达劝慰道：“此等小王，陛下根本不用把他们放在眼里。”萧鸾闭目不答。陈显达离去，萧遥光进来问安，萧鸾又说起此事。萧遥光心中大喜，当下竭力撺掇，劝萧鸾杀尽高帝、武帝的子孙。萧遥光是想先借萧鸾之手灭尽高帝、武帝后裔，等萧鸾去世，他再杀光萧鸾的子孙，以夺取齐室江山。萧鸾没有察觉萧遥光的意图，还以为他是真心为自己考虑，随即令他去杀高帝、武帝的子孙。高帝、武帝子孙中凡有爵位的全部遇害。
从前，齐世祖武帝在世时，曾梦见一只金翅鸟，突然冲入殿廷，叼食了无数条小龙，而后飞上天空。文惠太子萧长懋也曾对竟陵王萧子良说：“我每次看到萧鸾，都觉得恶心，如果不是他福德太薄，必定是他会对我们的子孙不利！”众王死后，齐主萧鸾封萧遥光为大将军，改建武五年为永泰元年。
大司马王敬则，当时正出任会稽太守，他见萧谌、王晏相继被杀，不免兔死狐悲。又听说高帝、武帝的子孙遇害，更是疑惧。他总觉得齐主萧鸾会对他，这个高帝、武帝时的旧将下手，但就是想不出一条保全自己的好计策。齐主萧鸾也的确疑忌王敬则，但看他已是七十多岁的人，并且不在京都，才稍稍对他放心，暂时不想动他。王敬则留居殿廷的长子王仲雄十分擅长弹琴，萧鸾将焦尾琴交给他，令他弹奏，王仲雄随即哼唱起来：“常叹负情侬，郎今果行许。”又唱道：“君行不净心，哪得恶人题！”萧鸾一听，愈加猜忌和羞愧。病情恶化后，齐主萧鸾特意任命张瓖为平东将军兼吴郡太守，令他防备王敬则。王敬则大惊道：“现在东部又没有胡虏侵犯，哪用得着什么平东将军？一定是陛下要杀我了，我不甘心就这么受死呀！”
徐州行事谢朓是王敬则的女婿，王敬则的五子王幼隆曾是太子冼马，他密约谢朓一同起事。没想到，谢朓竟入宫告密，齐主萧鸾当即决定征讨王敬则。消息传到会稽，王敬则的侄子王公林，急忙劝王敬则去京城请罪，并将王幼隆交出。王敬则不答应，竟举兵造反，并扬言要拥立南康侯萧子恪为君主，入都废黜萧鸾。为此，大将军始安王萧遥光，立即恳请萧鸾除掉高帝、武帝的所有子孙。萧鸾此时已病得精神恍惚，没弄清状况就模糊答应了。萧遥光当即派人将高帝、武帝所有的孙子带到西省，甚至连襁褓里的婴儿与乳母也一道召来，然后令太医准备毒药，令都水监准备数十具棺材，想在三更时分毒死高帝、武帝所有的子孙。