16世纪以来，由于吉利吉斯人的地域处于瓦剌、鞑靼争夺的范围，长期的战争导致吉利吉斯人的经济状况严重退化，已从半农半牧退化到了传统的放牧、渔猎，连手工业也没了，其中图巴乌鲁斯放牧的牲畜中，竟然没有牛羊，只有马和鹿，可见吉利吉斯人的文明水平已远远低于元末、明初。
自万历二十六年（1598年），俄国人灭了西伯利亚汗国后，吉利吉斯人的几个乌鲁斯（也称公国）直接暴露在了俄国人面前。万历三十一年（1604年），俄国人来到托木河后，首当其中的就是阿勒蒂尔乌鲁斯的吉利吉斯人，尽管阿勒蒂尔乌鲁斯得到了卫特拉蒙古人的大力援助，可火器不如俄国人，在俄国人的“降维打击”下，吉利吉斯人、卫特拉蒙古人以惨败收场。俄国人打败了托木河一带的吉利吉斯人、卫特拉蒙古人后，就在托木河河口上游50公里处，建造了“托木斯克”城堡。
此后，生活于萨彦岭北的卫特拉蒙古人、吉利吉斯人、布里亚特人不断反抗俄国人的侵略。万历三十四年（1606年），阿勒蒂萨尔乌鲁斯首领诺姆恰赴托木斯克，与俄国托木斯克督军马特维耶-勒热夫斯基谈判，要求俄国人停止入侵，并表示愿与俄国人和平相处，谁知俄国人不仅不愿谈判，还抢走了诺姆恰妻子贵重的貂皮大衣。万历三十七年（1609年），吉利吉斯人杀死了从托木斯克窜到吉利吉斯人土地上强征皮毛税的哥萨克人，于是300名哥萨克人突袭了吉利吉斯人的一个牧村，将没能逃走的吉利吉斯老人、孩子全部杀死，并抢走了1000多头牲畜。万历三十八年（1610年），诺姆恰的儿子伊申率部袭击了哥萨克人在楚雷姆河一带的据点。万历四十二年（1614年），卫特拉蒙古人、吉利吉斯人、布里亚特人曾联合进攻托木斯克，可惜，即使人数比俄国人多得多，但武器装备不如俄国人，战斗还是失败了，吉利吉斯人的一个酋长也牺牲在了前线。万历四十三年（1615年），俄国托木斯克督军赫利普诺夫派300名哥萨克士兵进入库兹涅茨克盆地，对盆地内的吉利吉斯人、卫特拉蒙古人进行报复性征讨，遭到土著人的激烈反抗。可惜，吉利吉斯人、卫特拉蒙古人的这次反抗，终因武器装备的落后，在付出沉重代价后，还是让俄国人逃走了。
按理，在这个关键时刻，漠北蒙古（喀尔克蒙古）、漠西蒙古（卫特拉蒙古，或称为厄鲁特蒙古）应该联合起来，一致对外，谁知两支蒙古人居然还为了争夺地盘大搞窝里反，如果仅仅是窝里反也就算了，可恨的是双方竟然还都勾结俄国人，不是漠西蒙古人勾结俄国人打击漠北蒙古人，就是漠北蒙古人勾结俄国人打击漠西蒙古人。俄国人利用这个机会，今天支持这个去攻打那个，明天又支持那个去攻打这个，大获渔翁之利，并不断向吉利吉斯人的地区增兵，建立哨所、兵营，同时大量移民，吉利吉斯人陷入了孤立状态。
即使如此，陷入孤立的吉利吉斯人依然没有屈服，继续与入侵的俄国人不断地进行战斗。万历四十六年（1618年），哥萨克人在哈尔拉莫夫的率领下，来到托木河的上游，打败了吉利吉斯人的进攻后，建造了“库兹涅茨克”；万历四十七年（1619年），哥萨克人打败了吉利吉斯人后，在叶尼塞河与克姆河交汇处建造了叶尼塞斯克，随后建造了乌斯基皮特；天启元年（1621年），五十人长尼科诺夫带领30多名哥萨克人在距丘雷姆河河口约500公里处的北岸建造梅列茨克，他们在建造过程中遭到了由吉利吉斯人酋长图塔尔科率领的部落民的反抗，于是，托木斯克督军派了300名哥萨克士兵，在拉夫洛维的率领下，增援尼科诺夫，途中遭到了由吉利吉斯人酋长卡雷率领的部落民的阻击，卡雷不幸被俘，随后哥萨克人摧毁了卡雷的牧村，并抓走了所有的女人和孩子。为了阻止俄国人建造“梅列茨克”，吉利吉斯人联合了布里亚特人的巴加萨尔部、吉齐尔部、库钦古特部、布拉特部，反击入侵的俄国人，但终因力量的悬殊，梅列茨克地区的吉利吉斯人、布里亚特人不得不撤离，俄国人终于建起了“梅列茨克”城堡（也称梅列斯克城堡）。天启二年（1622年），吉利吉斯人进攻库兹涅茨克，同年又进攻托木斯克。
在漠北蒙古与漠西蒙古的不断争斗中，漠西蒙古终于打败了漠北蒙古，摆脱了漠北蒙古的控制，于天启三年（1623年）退出了叶尼塞河地区。没有撤离的吉利吉斯人又变成了漠北蒙古的属民。
俄国人占据梅列茨克后，与托木斯克互为犄角，成为俄国人进一步入侵叶尼塞河上游的大本营。
尽管喀尔喀蒙古名义上成了吉利吉斯人的宗主，但并没有给吉利吉斯人予以实质性的支援，即使如此，吉利吉斯人依然反抗着俄国人的入侵。
天启四年（1624年），吉利吉斯人再次进攻托木斯克，摧毁了俄国人在托木河上建立的一些哨所；天启七年（1627年），俄国人为了实现从东边对叶尼塞河上游的包围，杜别斯基率200名哥萨克人来到叶尼塞河与卡恰河的交汇处，遭到了吉利吉斯人抵抗，双方一直打到次年的七月，吉利吉斯人在付出重大伤亡后，不得不退入叶泽尔乌鲁斯境内。崇祯元年（1628年），俄国人在叶尼塞河与卡恰河交汇处建造了“克拉斯诺亚尔斯克”城堡后，又来到安加拉河下游与塔谢瓦耶河交汇处，修建“雷宾斯基”，吉利吉斯人、布里亚特人也多次进攻俄国人，但是每次战斗都以失败告终。
俄国人建立了克拉斯诺亚尔斯克、雷宾斯克后，立即在叶尼塞河与坎河交汇处建造了乌斯基坎，准备围剿留在阿巴坎河盆地、坎河盆地的吉利吉斯人。崇祯十三年（1640年），雅科夫-图哈切夫率870名哥萨克人来到阿巴坎河。图哈切夫曾长期在叶尼塞河地区从事侦查、侵略活动，早已熟悉了阿巴坎河盆地、坎河盆地的地形，他首先来到阿巴坎河盆地，占领了阿巴坎河左岸支流乌伊巴特河河口。吉利吉斯人为了夺回乌伊巴特河河口，与哥萨克人进行了激烈的战斗，可惜战斗还是失败了。图哈切夫随后率部进入了坎河盆地，打败了吉利吉斯人后，在坎河与伊兰卡河交汇处建造了坎斯克。
吉利吉斯人在与俄国人近30年的战斗中，伤亡惨重，一部分吉利吉斯人在酋长带领下逃往了萨彦岭，一部分吉利吉斯人还在与入侵的俄国人进行着艰苦卓绝的战斗，而俄占区的吉利吉斯人不得不臣服于俄国人，给俄国人提供粮食、肉食，还缴纳皮毛税。
历史上，十七世纪中后期准噶尔汗国崛起后，吉利吉斯人于1667年又听命于准噶尔。生活于西萨彦岭北的吉利吉斯人由于在对俄战争中伤亡巨大，不得不听从准噶尔的安排，于1702年举族翻越西萨彦岭，除了一部分留在了唐努乌梁海河谷外，大部继续西迁，大多迁到了伊塞克湖、费尔干盆地及其附近的山区，还有一部分进入了葱岭（今帕米尔高原），成了今天吉尔吉斯斯坦的主体民族。而在俄占区没迁走了吉利吉斯人就成了今天的“哈卡斯人”。
叶尼塞斯克再坚固，也顶不住铁血军的炮火，叶尼塞斯克城堡的城楼、瞭望塔被炸塌了，俄国人设在城墙上的火炮成了废铁，城内的很多俄国人也被炸得支离破碎。几轮炮火后，铁血军冲进了“叶尼塞斯克”城堡，击毙了所有的哥萨克士兵，然后将俘获的俄国商人、猎人、农场主押到城外执行枪决，他们的女人和未成年的孩子将被送给吉利吉斯人。
占领叶尼塞斯克后，尚宪勇将“叶尼塞斯克”改名为“叶尼塞城”，在城内留下了30名士兵，他们将抓捕进入叶尼塞河左岸支流“克姆河”打猎的俄国猎人。
与叶尼塞河下游的很多支流一样，“克姆河”流域也有丰富的皮毛动物，每年开河后，在“克姆河”打猎的猎人（大多是俄国人）会将在冬季捕猎到的皮毛运到“叶尼塞斯克”，然后装船，顺着叶尼塞河而下，再运到“曼加泽亚”，然后转道回欧洲，衣锦还乡。
占领“叶尼塞城”后，铁血军继续溯叶尼塞河而上约70公里，来到安加拉河河口。尚宪勇派出100名士兵，由百总牟志华带队进入了安加拉河，去摧毁俄国人在安加拉河与塔谢耶瓦河交汇处建立的“雷宾斯克”。