强者的生命力就在于不断征服之中，成吉思汗的刀锋指向了他的竞争者--花剌子模。在对这个中亚帝国的交战中，花剌子模在军队数量上处于绝对优势。成吉思汗率领大军，运用战略战术，创造了以少胜多的神话。
面对摩诃末的再三挑衅，成吉思汗决定向花剌子模问罪。他留弟弟斡赤斤留守蒙古，自己亲率大军讨伐。西征花剌子模是一项极其严峻的考验。此前，成吉思汗还没有走出过蒙古的范围，即使是他所征服的金国的大片领土，也只是蒙古草原的延伸。现在，他将进入中亚地区、亚欧大陆的腹部，这里伊斯兰教盛行，完全是一个未知的世界。而且花剌子模统治着印度北部、突厥斯坦、阿富汗和波斯等广大领土，军队庞大，在数量上要比成吉思汗的军队占很大的优势。成吉思汗决定讨伐花剌子模，不但要打败强大的敌人军队，还要穿越沙漠高山，接受严酷的自然环境的挑战，风险是非常大的。成吉思汗的一些部下也对这场战争心存疑虑，存在着一种不安的情绪，他的宠妃也遂坦率地向成吉思汗指出，征途危险，必须在出征以前解决继承问题，以免发生变故。成吉思汗接受了也遂的进言，表明他对战争的胜利和自己的生死，也没有把握。
1218年秋，成吉思汗调集蒙古大军，做好了进攻花剌子模的一切准备。1219年春天，蒙古大军整装待毕，浩浩荡荡地从克鲁伦河畔出发了。蒙古军队车帐如云，膘马万千，连营千里，五月已抵达阿尔泰山脚下。时值盛夏季节，阿尔泰山遍地野花，山峰积雪堆积，卧冰千尺。成吉思汗仰止山峦，慨叹大千世界之无限，轻捻胡须，已尽成银灰之色，这时成吉思汗已经58岁，在当时已经跨入了老龄之列。成吉思汗以手抚随征战马，勉励将士须勇猛杀敌，痛快饮酒，方不悔百年岁月。蒙古大军群情激昂，呼声响彻天地！于是成吉思汗下令进军，山顶积雪直没马膝，成吉思汗带头下马，以长袍覆马背，以示爱护。蒙古骑兵纷纷下马铲雪，很快就踏出了一条道路。
一路上，成吉思汗又征召早已降服的畏兀儿、哈剌鲁等部落的人当兵，军队的阵容更加庞大。逢山开路，遇水搭桥，仅在穿越天山西脉时就凿石架桥48座！朮赤、察合台、窝阔台、托雷以及大将哲别、速不台等同成吉思汗一同进军。除西夏拒绝出兵外，蒙古的属国畏兀儿、阿力麻里、哈剌鲁也派兵参战。蒙古总兵力约有20万人，穿过阿尔泰山后，经不剌、阿力麻里，到达伊犁河，进入了花剌子模的领土。蒙古大军到达花剌子模边堡讹答剌城后，进行四路围攻：察合台、窝阔台进攻讹答剌，朮赤进攻养吉干诸城，塔孩阿把秃儿进攻忽毡等城，成吉思汗则和幼子托雷率领中军，渡过锡尔河，直逼花剌子模重镇布哈拉城。
摩诃末得知成吉思汗大军压境，召开了一次军事会议商讨应敌之策，最后决定分兵固守。本来花剌子模有40万军队，蒙古军20万人，处于绝对优势，但这样一来，其数量优势就不存在了。成吉思汗正是针对摩诃末的这一决定将军队分为四路的。四路大军分别由朮赤、察合台与窝阔台、阿剌黑、成吉思汗自己统率，分别进击毡的、讹答剌、别纳客忒、不花剌。战争范围在今天的哈萨克斯坦、乌兹别克斯坦、塔吉克斯坦地区。虽然双方兵力势均力敌，但蒙古军在成吉思汗的指挥下，简直是摧枯拉朽，讹答剌、昔格纳黑、巴耳赤、毡的、忽毡、匝儿讷黑……一座座名城灰飞烟灭。蒙古大军所到之处，都变成一片片废墟。而摩诃末，已经被蒙古军的攻势吓破了胆，一心逃跑。
紧接着，成吉思汗进军撒麻耳干城。花剌子模为防守这座城市做了精心准备。成吉思汗心中也有数，预料到这里将有一场恶战。他没有马上攻城，先分兵肃清了周围地区，除去后顾之忧。成吉思汗亲自围绕着城墙巡视了两三天，熟悉地形。到第三天早晨，他才下令攻城。摩诃末在蒙古军到来之前就仓皇逃离了这座城市，使得花剌子模人心无斗志。结果花剌子模人只守了两天就坚持不住了，不得不交城投降。
成吉思汗听到摩诃末的动向后，派速不台率3万人追击，他命令道：“我命你们去追赶摩诃末，直到追上他为止。如果他率领军队来攻打你们，你们无力抵抗，可以马上向我报告，如果他力量不大，可与他对敌！因为我们不断接到消息说，他怯弱、害怕、心惊胆战，他一定敌不过你们。我为你们向伟大的主的威力祝告，你们不擒获他不要回来！如果他被你们打垮后，带着几个人躲进陡山、狭洞里，你们要像强风吹进他的国土；归顺者可予奖励，发给保护文书，为他们指派长官；流露出不屈服和反抗情绪者，一律格杀勿论！”
摩诃末被蒙古军紧紧追赶，仓皇逃命，根本无暇顾及其他，更不用说组织力量进行有效的抵抗了。他从巴里黑逃到了内沙布尔，又从内河布尔逃到了加兹温。哲别与速不台这两位追击将军则步步紧逼。最后这位曾经独霸中亚的君主被迫入海，躲在一个秘密的岛上。蒙古军队到处搜索未能找到他。但经过这一折腾，摩诃末的精神已接近崩溃，在不久之后就患病而死。他死时连一件像样的衣服都找不到，只能被人用衬衣包裹，草草埋葬了事。当年的一代枭雄，何曾料到会有这等凄惨晚景！
同摩诃末相比，他的儿子札兰丁是个杰出的人物。他坚决反对父亲的逃跑主义，主张领导军队抵抗。摩诃末认为这是以卵击石，不但自己不抵抗，就连札兰丁提议由他自己领军防守的建议也没有听从。就这样，一家人仓皇西奔。临死的时候，摩诃末才认识到自己犯了一个严重的错误，他开始觉醒，将几个儿子叫到面前，废掉了太子斡思剌黑，并为没有采纳札兰丁的建议而痛悔。为此他认为“非札兰丁不足以光复故国”，遂命札兰丁继承君位，并亲自将佩刀系在札兰丁腰上，命诸子发誓，保证今后忠贞不贰。
札兰丁回到了自己原来的封地，他加紧组织军队，很快拥有一支10万人的大军，声势远震。成吉思汗一心要消灭他，便派义弟失吉忽秃忽等人带3万人去征讨。在今阿富汗喀布尔北面不远的八鲁湾一带，蒙古军与札兰丁的精锐遭遇，发生了历史上有名的“八鲁湾之战”。
札兰丁指挥占优势的军队对蒙军发动了猛烈攻击。由于孤军深入，也由于众寡悬殊，蒙古军大败，死伤无数。成吉思汗闻讯后大为痛心，决定亲征。
札兰丁在八鲁湾取得了空前的胜利，但在分配战利品上，他的部下们闹起了别扭，有两个主要将领竟然为了争夺一匹战马而大打出手，其中一人一怒之下率众离开札兰丁而去，使札兰丁实力锐减。
在范延战斗中，察合台的长子莫图根阵亡。成吉思汗为了报仇，将城内的居民全部杀死，并把该城改名为卯危八里，意为歹城。札兰丁见成吉思汗来势凶猛，于是将主力撤退。成吉思汗命窝阔台镇守哥疾宁，率大军追击札兰丁。
1221年十月，成吉思汗与札兰丁大战于申河北岸。成吉思汗采用中间突破的战术，先用两翼攻击敌人，再派主力大军从中路突破。札兰丁的军队被冲乱阵形，六七万大军全部覆没。札兰丁奋不顾身，在蒙古军队中来回突杀，如入无人之境。成吉思汗在高地上远远看到札兰丁如此年轻有为，十分感叹，要部下将他活捉回来。这时花剌子模的军队已经死亡殆尽，札兰丁见败局已定，无力挽回，打算渡河到印度避难。正当他筹备船只渡河时，成吉思汗的人马赶到了，把札兰丁的人马团团围住。札兰丁背水一战，殊死冲杀，怎奈蒙古军人数密集，战至最后，他只剩下700多人，而这些人也在一排排地倒下。札兰丁见大势已去，换上了一匹新战马，背负盾牌，跳进印度河中。经过一番挣扎，竟然游到了对岸。成吉思汗目睹这一幕，不禁大为惊诧，他摸着胡须，对儿子们说：
“生儿当如斯人！他既能从这样的战场上死里逃生，日后定能成就许多事业，惹起无数乱子。”
成吉思汗不会容忍自己的对手活在人世，他必欲消灭之而后快。尽管他佩服札兰丁，还是派了一大队人马过河追击。但这次成吉思汗不够走运，他的对手直到1231年蒙古军队再次西征时才战死，而那时成吉思汗已经死了四年了。
这一战以后，对花剌子模的战役基本结束。成吉思汗命长子朮赤镇守所占的大片领土，并在各城设置镇守官达鲁花赤，对广袤领土进行治理。达鲁花赤是代表大汗意志的军政、民政和司法三位合一的官吏，他们以成吉思汗颁布的《大札撒》为根本，结合当地传统行使统治权。成吉思汗实行宗教宽容政策，尊重伊斯兰教徒的信仰，经过一段时间的发展，中亚地区又恢复了以前的繁荣景象。
成吉思汗很快平定了各个地方，将一个个国家纳入到蒙古帝国的疆域之中。人类历史上一个空前绝后的大帝国，就这样诞生了。