东汉经营西域
鄯善、于阗是西域的大国，他们结交了汉朝后，别的西域国，像龟兹（今新疆库车一带）、疏勒（今新疆喀什噶尔一带）等也都跟着与汉朝修好。汉朝于是重设西域都护一职，由班超长期担任。西域经过了王莽时期的混乱，此时重返中国版图，班超功不可没。
102年，班超卸任返回洛阳，职位由任尚接替。任尚向班超请教说：“我初次担当这么大的责任，深感难以负荷。您在塞外30年，请赐指教。”班超说：“塞外的汉朝官员，差不多在国内都犯过错误，才出塞立功求赎，并不都是小心谨慎的人。至于西域各国，更各有各的企图，很容易激起他们的反抗。你的性情严正，俗话说：‘水至清则无鱼，人至察则无徒。’我建议你凡事求其简单，对小过错多加宽恕。”班超走后，任尚却没把这番语重心长的话放在心上，反而讥讽道：“我以为班超有什么了不起，原来只是个平凡人物。”
·西域都护府·
汉宣帝神爵二年（公元前60年），在西域设置都护府，行使对西域的全面管理。这一年九月，匈奴日逐王率其众投朝，骑都尉郑吉率西域诸国5万人迎之。封日逐王为归德侯。郑吉在西域，破车师归日逐，威震西域，遂并护车师以西北道，号称都护。郑吉在乌垒城（今新疆轮台）设置都护府，督察乌孙、康居等36国，使汉朝的号令更好地在西域得到执行。
只四年时间，任尚就激起西域各国的不满。任尚的总督府继班超之后，设在疏勒王国（今新疆喀什）。106年，各国联合向疏勒进攻，任尚不能阻挡。东汉政府把他召回，另行派遣段禧继任。但混乱的局势已不可收拾，段禧转战到龟兹王国（今新疆库车），不能再进。龟兹王是支持段禧的，但龟兹人民叛离了他们的国王，与温宿王国（今新疆乌什）、姑墨王国（今新疆阿克苏）组织联军，攻击段禧和龟兹王。段禧虽然把他们击败，不过整个西域却只剩下龟兹一座孤城与汉朝修好。勉强支持了一年后，东汉政府只得再撤销西域总督，撤回所有残留的屯垦区。
119年，敦煌太守曹宗试探着派遣部将索班再进入伊吾卢（今新疆哈密）屯垦，鄯善王国（今新疆若羌）和车师前王国（今新疆吐鲁番）重又归附汉朝。不久，尚未向西移尽的北匈奴残余部落（今新疆阿尔泰山南麓）跟车师后王国（今新疆吉木萨尔）联合，攻陷伊吾卢，杀死索班。鄯善王国向汉朝求救，班超的儿子班勇担任西域长史，进驻敦煌，他率领6000人反击，生擒车师后王国国王，带到索班死难处斩首，并把其人头送到洛阳悬挂示众。北匈奴向北逃走，从此再没有出现。
继班勇之后，再没有了一个像样的西域长史。最后一任王敬，在152年击斩于阗（今新疆和田）国王。于阗人民反攻，把王敬杀掉。这时，汉朝正陷于内争，不能再派出使节，西域遂再一次脱离，但其与中原在经济文化上的交往并没有中止。