与黄巾大暴动同时，在蜀郡，张修、张鲁也造作五斗米道。
五斗米道是东汉时期流行于巴蜀、汉中原始道教的一个流派，其创始人是沛国人张陵。东汉末年，五斗米道主要分为两支：一支是以张陵之孙总道主张鲁为首领，主要活动于四川西部，完全按照其乃祖乃父（张衡）所贯彻的宗旨行事，将五斗米道作为一种纯粹的宗教迷信在传播；另一支是以巴郡教区张修为首领，活跃于巴郡（今重庆市区）、汉中一带，他们在东方太平道的思想影响下，以五斗米道为工具，于中平元年（184）黄巾大暴动之后，也随之发动“叛乱”，攻占了巴郡、汉中相当大的一块地区。
汉末熹平、光和中，到处发生农民暴动，为了加强对各地“叛民”的镇压，汉灵帝把一些重要州的刺史改称州牧，选派有名望的宗室、列卿充任，以总揽一州的军政大权。中平五年（188），宗正兼太常刘焉被任命为益州牧，来到四川，在绵竹（治今四川德阳县北）建立起益州最高行政机关。刘焉和东汉朝廷中许多公卿大臣一样，冀图乘东汉“政治衰缺，王室多故”之机，离开京师，到外面去占据一块地盘，成为割据一方的军政首领。因此，他一到绵竹，即迫不及待地实行“抚纳离叛，务行宽惠”的政策，阴谋实现其割据一方的野心。
刘焉认为，四川的五斗米道势力和汉中的东汉政权是他“阴图异计”的两个重要障碍。于是刘焉首先对张鲁进行笼络，而张鲁面对当时军阀混战，天下大乱的局面，也想寻觅一个政治靠山，以确保其既得权益，于是双方一拍即合，很快成为政治上的合作伙伴。加之张鲁母“有姿色，兼挟鬼道，往来（刘）焉家”，刘焉利用这种关系，于初平二年（191）派张鲁为督义司马，并利用张鲁和张修之间的五斗米道关系，给张修以别部司马的名义，令其合兵进攻汉中。
张鲁在取得张修的合作后，军事进展相当顺利。张鲁在武都入汉中的孔道上，“因即崤岭”，修了一个“周围五里，东临溶谷，杳然百寻，西北两面连峰接崖，莫究其极，以南为盘道，登陟二里有余”的强固城堡，即后世所谓的“张鲁城”。在张鲁城不远处还有“张鲁治”、“张天师堂”等建筑。张鲁以此为活动中心，大肆传道，扩大自己的影响。在汉中人民的支持下，张修和张鲁掩杀了东汉汉中太守苏固，消灭其武装力量。汉中部分地方豪强势力如赵嵩、陈调和顽抗的陈固等亦也消灭。从此刘焉便以“米贼断道”为借口，与东汉统治者断绝联系，利用农民武装力量割据巴蜀。
张鲁既是五斗米道世家、道主，又是广拥部曲的豪强。攻下汉中以后，他认为割据汉中的时机已到。初平二年（191），张鲁袭杀了张修，并收编了他的队伍。于是，他把自己的活动中心由“张鲁城”迁到南郑。兴平元年（194），绵竹大火，燔烧城府辎重，延及民家，馆邑无余。刘焉徙居成都，疽发背死，其三子刘璋领益州牧。刘璋为人阊弱，张鲁骄恣，不肯承顺，刘璋杀张鲁之母及弟，因此，张鲁与之公开决裂，在汉中建立起以自己为首的割据政权。建安六年（201），张鲁派兵攻下巴郡，从此，他便成为一个占有巴、汉广大地区的统治者。刘璋屡次派兵攻打张鲁，皆为所败。赤壁战后，刘璋采纳别驾张松建议，遣法正请刘备人川。刘璋“以米二十万斛，骑千匹，车千乘，缯絮锦帛，以资送刘备”，使讨张鲁。
张鲁在汉中，以鬼道教民，自号“师君”。张鲁控制下的汉中地区居民，都得加人五斗米道，即使“流移寄在其地者”亦“不敢不奉”。初入道者皆称“鬼卒”；入道既久而又笃信不疑者称做“祭酒”，“各领部众”。祭酒本是当时社会上对某些有地位人的尊敬称号，因而“各领部众”的祭酒乃是五斗米道中的上层分子；领有部众特多、在五斗米道中特权更大者，则称做“治头大祭酒”。张鲁的统治办法是政教合一，“不置长吏，皆以祭酒为治”，即除在郡一级设太守府及其僚佐以外，郡以下的县，以及县以下的乡、亭等皆不设相应的官吏，而是“以祭酒为治”，使各级祭酒行使原基层官吏“治民”、“理民”的职能。祭酒既是宗教统治者，又是行政统治者，这样政教合一的政权组织，要比单纯的行政统治更为牢固和有效。张鲁的汉中政权，按照《太平经》的设想在政治经济方面采取了以下一些改良措施。
首先，初入道和治病者都得缴纳五斗米，作为祈祷费。此后鬼卒们要常年缴纳，“其供道限五斗米”，使原来道徒的一种宗教性负担，扩展成为普遍实施的通供赋税。另据李膺《益州记》记载：“受道者输米、肉、布、绢、器物、纸、笔、荐、席、五彩，后生邪浊，增立米民。”这样种类繁多的实物贡赋，对广大人民来说，无疑是一种沉重的负担。“米民”，则是把一部分贫苦农民控制起来，从事专门的粮食加工生产，以供养张鲁政权的粮谷需要。在此基础上，张鲁命“诸祭酒皆作义舍，如今之亭传”。义舍中置有米肉，据说是供“行路者量腹取足”之用，如果取得过多，“鬼道辄病之”。既然汉中居民都得信奉道教，张鲁义以道教组织体系作为其政权形式，这种义舍显然是为张鲁传布政教命令而设置的一种机构。义舍和义米、义肉，并不包含什么“共同生活”的意义。
其次，张鲁对传统的刑法亦有所改变。据《三国志·张鲁传》记载：“犯法者，三原，然后乃行刑。”这说明对触犯法纪的人，还是给予改过自新的机会，只是在三次原谅之后，仍然坚持不改者，才使用刑罚。对于那些“有小过者”，则令其“治道百步”，可以免除其罪。这比旧的科条要减轻了许多。张鲁所以采取比较宽简的刑律，主要是为了安定巴汉地区的人心，以巩固自己的统治，因为他是了解东汉政府汉中政权怎样被当地农民推翻的。
再次，张鲁政权“又依月令，春夏禁杀；又禁酒”，推行“其市肆贾平”的政策，以发展农业生产和工商业经济。在汉末天下大乱，全国经济凋敝，城乡一片残破的情况下，即使要巩固局部地区政权，也必须做到恢复和发展社会经济，否则都难免遭到覆灭的下场。曹操所以能够战胜群雄，统一北方，其中一个根本原因就是他认识到了这一问题，而且能够认真去解决。他首先在许县实行屯田，当年得谷百万斛，以后又逐步推广到其所占领地区，积累了较充足的军粮，最终才得以战胜袁绍，统一北方广大地区。张鲁吸取了曹操的成功经验，非常注意经济问题，加之汉中、巴郡地区战争较少，关西之民来奔者数万家，使这个政权有了一定的实力，即使拥有益州大一部的刘璋对之也无可如何。张鲁实施的“保境安民”政策，史称“民夷便乐之”，这是他能够“雄据巴、汉垂三十年”的主要原因。当时的东汉政府，已无力约束张鲁，只好给以镇民中郎将，领汉宁（即汉中）太守的官位，承认了张鲁的割据。
建安二十年（215），曹操率领十万大军从散关出武都进攻汉中，至阳平关，张鲁遣五官掾接洽投降，其弟张卫不肯，率领部众数万人拒关坚守，曹军不得进。曹军军粮尽，曹操准备退兵，部下郭谌以为不可。他说：“鲁已降，留使既未反，卫虽不同，偏携（偏师）可攻。悬军深入，以进必克，退必不免。”曹操犹疑不定。是夜天色昏黑，曹军迷惑，误入卫营，张卫以为被曹操大军包围，遂降。张鲁闻说阳平关已被攻破，将要“稽颡归降”，部下闫圃认为；“今以迫往，功必轻；不如依杜濩赴朴胡相拒，然后委质（归顺），功必多，”劝张鲁南人巴中，投奔巴酋杜濩，然后与曹操谈判投降，可以获得更多利益。在张鲁逃奔巴中前，左右欲悉烧宝货仓库，张鲁止之日：“本欲归命国家，而意未达。今之走，避锐锋，非有恶意。宝货仓库，国家之有。”命人封藏完毕之后，才离去。曹操进入南郑，见宝货仓库保存完好，对张鲁很是嘉奖，遣人对之进行慰喻。张鲁本有降意，至此遂率领部众向曹操投降。曹操拜张鲁为镇南将军，封阆中侯，邑万户，张鲁的五个儿子及闫圃皆赐封列侯。曹操还特为其子彭祖聘娶张鲁之女为妻，进行联姻，以示宠信。张鲁建立的巴汉政权，至此告终。