东汉时期，皇室往往与世家豪族联姻，帝后多出自功臣勋贵之门，这些功臣勋贵一旦与皇室通婚即成为外戚。东汉初年，刘秀为了加强皇权，在政治上对外戚防范很严。中期以来，随着豪族势力的发展，他们每以外戚身份，拥立幼弱君主，以取代皇帝专政，夺取最高统治权。
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永元元年（89），汉章帝死，年仅十岁的和帝继位，由其母窦太后临朝听政，窦后兄窦宪执掌朝政，开始了外戚专政的局面。早在窦宪之妹立为章帝皇后时，窦宪一家就兄弟亲幸，宠贵日甚，掠夺土地财物，肆无忌惮，连皇室成员也不放在眼里。窦宪依恃宫掖声势，曾以贱价强夺明帝女儿沁水公主园田，而公主竟不敢与之计较。后被章帝发觉，召宪切责说：“深思前过，夺主田园时，何用愈赵高指鹿为马？久念使人惊怖。……今贵主尚见枉夺，何况小人哉！国家弃宪如孤雏腐鼠耳。”其妹窦后为此毁服向皇帝谢罪，良久章帝怒气始消，命窦宪将侵夺的园田归还公主，窦宪虽未判罪，然亦不授以重任。和帝即位后，窦宪遂以侍中，内主机密，出宣诰命。其诸弟窦笃、窦景等并侍宫省，处亲要之地。永元三年（91），窦宪大破匈奴于金微山（今独联体西伯利亚境内），北单于逃走，不知去向。窦宪因此威名大震，朝臣震慑，望风承旨。窦氏父子兄弟并居列位，充满朝廷，大批窦氏党徒，都作了朝官或守令。明年，窦宪等潜图弑逆，和帝阴知其谋，乃与宦官郑众定计，乘窦宪班师凯旋京师之际，一面派大臣持节郊迎慰问，一面诏执金吾、五校尉勒兵屯卫南北官，关闭城门，一举收捕窦宪党羽，下狱诛死。遣谒者仆射收回窦宪大将军印绶，更封为冠军侯，与弟笃、景、瑰皆遣就国。窦宪及其弟窦笃、窦景到国后皆追令自杀；只有窦瑰因为平时尚知节约自修，河南尹张醣上疏求免，得以不死。窦氏宗族、宾客因宪得官者，皆免归本郡。和帝重新夺回了政权。
元兴元年（105），和帝死，少子隆出生方百余日，立为皇太子，是夜，即皇帝位，是为殇帝，尊邓后为皇太后，临朝称制。数月后，殇帝又死，太后与其兄邓骘定策迎立清河王子刘祐嗣位，是为安帝，安帝时年仅十三，仍由邓太后临朝，邓骘任大将军。邓氏吸取窦氏覆灭的教训，比较恭谨守法，邓骘在位，颇能推进贤士，与宦官郑众、蔡伦等也能合作共事。建光元年（121），邓太后死，安帝亲政，邓氏一门仍遭贬黜，邓骘兄弟子侄七人皆被迫自杀。闫皇后兄弟闫显等人，并居卿、校之位，掌握大权。数年后，安帝死，闫后与其兄闫显定策禁中，迎立年纪幼小的北乡侯刘懿嗣位，是为少帝。尊闫后为皇太后，以闫显为车骑将军，执掌朝政，闰氏诸兄弟并处权要。但不久，少帝又病死，中常侍孙程等拥立十一岁的济阴王刘保继位，是为顺帝。孙程等皆封列侯，宦官权势从此日盛。他们不但可以充任朝官，而且可以养子袭爵。后来，顺帝也扶植外戚势力，使外戚达到登峰造极的地步。
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顺帝阳嘉四年（135），以皇后父梁商为大将军执政，梁氏的权势不断扩大。永和六年（141），梁商死，其子梁冀继任大将军，执掌朝政。梁冀原是一个逸游自恣、不学无术的纨绔子弟，历任执金吾、河南尹等官职，一贯横行不法，顽嚣凶暴。建康元年（144），顺帝死，两岁的冲帝即位，梁太后临朝，梁冀“侈暴滋甚”，四个月后，冲帝又死，梁太后与梁冀共谋迎立质帝，年仅八岁，梁氏继续以外戚身份掌权。质帝年少聪慧，他对梁冀的骄横侈暴，很是不满。一次在朝会时，目指梁冀对群臣说：“此跋扈将军也。”梁冀听后又恨又怕。一日他阴使左右置毒于煮饼中，进奉质帝，质帝食后而死。在短短的两年中，汉家国祚三绝，比较正直的公卿李固、杜乔等甚感忧虑，他们都主张应当拥立年长而贤明的清河王刘蒜为帝，而梁冀与宦官曹腾则坚持立五岁的蠡吾侯刘志为帝，因而否决了公卿们的主张，刘志即汉桓帝。桓帝即位后，娶梁冀另一女弟为皇后，梁太后临朝，梁氏权势更加显赫。
梁冀以大将军专擅朝政，事无巨细，皆由其决断。和平元年（150），梁太后死，梁冀更加肆元忌惮。他指派心腹担任宫卫近侍，监视皇帝的一举一动。当时四方调发和贡献给皇帝的珍异贡品，其中上等的皆先选送梁府，其次才献给皇帝。内外百官升迁，皆须先到梁府谢恩，然后才敢去尚书台报到。当时的官吏只能唯命是从，如有异辞，必然遭到祸殃。太尉李固、杜乔由于不肯附和梁冀，皆被梁冀诬杀，陈尸街市。吴树出任宛县县令，拒绝了梁冀的嘱托，到任后，诛杀残害百姓的梁冀门客数十人。后来他升任荆州刺史，赴任前到梁府辞行，梁冀竟以毒酒款待，刚一出门，即死于车上。侯猛拜辽东太守，上任前未去梁府辞行，梁冀借故将其腰斩。
桓帝为了褒奖梁冀迎立之功，命中朝二千石以上的大臣商议给梁冀以特殊礼遇。有司奏请：梁冀上朝谒见皇帝时的礼仪，可以比照西汉第一功臣肖何；扩大其封邑为四县，比照东汉第一功臣邓禹；赏赐金钱、奴婢、彩帛、车马、衣服、甲第，比照西汉中兴功臣霍光；群臣朝会，为他特设专席，凌驾于三公之上。以示殊勋。并把以上规定，向全国公布，定为永制。对于这样优厚的待遇，梁冀犹嫌太薄，表示不悦。
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梁冀在政治上如此专横跋扈，在生活上更是骄奢淫逸，糜烂不堪。梁冀在洛阳城里，大肆修建豪华府第，而其妻孙寿亦对街为宅，殚极土木，互相竟夸。在这两座富丽堂皇的第宅里面，各有藏室，在藏室中，堆满了“金玉珠玑，异方珍怪”。“又广开园圃，采土筑山，十里九阪，以象二崤，深林绝涧，有若自然；奇禽驯兽，飞走其间”。每当春秋暇日，“冀、寿共乘辇车，张羽盖，饰以金银，游观第内，多从倡伎，鸣钟吹管，酣讴竟路。或连继日夜，以骋娱恣”。又起兔苑于河南城西，周围绵延数十里，征发属县卒徒缮修楼观，数年才完成。于是通知各地交纳生兔，刻其毛以为标识，如有人敢于伤害，罪至刑死。曾有一个西域来的客商，不知禁忌，误杀一兔，被牵连处死的达十余人。又起别第于城西，以纳奸亡。或取良人，悉为奴婢，至数千人，名日“自卖人”。
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梁冀听信孙寿的建议，斥夺梁氏外戚之在位者，外表上佯为谦让，而实际上是抬高妻族孙氏的地位。孙氏宗亲，冒名为侍中、卿、校、郡守、长吏者十余人，皆贪污残暴。此辈各派遣家奴逮捕其属县富人，下狱拷掠，勒索钱财，出钱少者，则诬以他罪，致之于死，或流放外地。抉风人士孙奋家中富有而性吝啬，梁冀先赠给他四匹马，然后向他贷钱五千万。士孙奋不甘心，只给了三千万。梁冀大怒，乃命令地方官员，指控士孙奋的母亲原为梁家管库婢女，因偷盗“白珠十斛，紫金千斤”而逃亡。于是拘捕士孙奋及其兄弟，进行拷问，两人皆死于狱中，没收其全部家财一亿七千余万。梁冀还派遣家奴周游四方，远至塞外，广泛搜求珍奇异物；这些奴客乘机横暴地方，掠夺妇女，殴打吏卒，百姓对之切齿痛恨。当时任侍御史的梁冀故吏朱穆，从为梁冀的禄位出发，多次上书劝谏梁冀“宜时易宰守非其人者，减省第宅园池之费，拒绝郡国诸所奉送，内以自明，外解人惑，使挟奸之吏无所依托，司察之臣得尽耳目”。梁冀始终不悟，报书朱穆云：“如此，仆亦无一可邪？”其贪婪凶顽竟至于此。
梁氏一门，前后有七人封侯；三人为帝后；六人为贵人；两人官至大将军；夫人、女食邑封君（相当于侯）者七人；娶公主为妻者三人；其余任卿、将、尹、校等官职者五十七人。梁冀秉政将近三十年，拥立了三个皇帝，威行内外，百僚侧目，经东汉之世，外戚如此煊赫显贵，是很少有的。
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外戚势力高涨，宦官威风相形见绌，因而形成外戚与宦官之间的矛盾。延熹二年（159），梁皇后死，桓帝与宦官单超等策划翦除梁冀。他们借梁冀派其亲信宦官张恽入宫宿卫（实际上是监视皇帝行动）之机，以“辄从外入，欲图不轨”的罪名，将张恽逮捕。桓帝命尚书令尹勋召集尚书台官吏武装起来守卫中枢机构，派宦官首领具瑗统领皇宫侍卫千余人与司隶校尉张彪共同包围梁冀府第，同时派光禄勋袁盱持节收缴梁冀大将军印绶，以解除其兵权。梁冀及其妻孙寿见情势不妙，皆于当日畏罪自杀。于是收捕梁氏、孙氏中外宗亲送诏狱，无长少皆弃市，其他公卿、列校、刺史、二千石处死者数十人，梁冀故吏、宾客被黜免者三百余人。朝廷的重要官员几乎被罢黜一空。由于事情突然从宫中发生，公卿张惶失措，官府市里鼎沸，数日乃定，天下百姓无不额手称庆。抄没梁冀的家财，由政府拍卖，合三十余亿，以充王府经费，减天下租税之半。宦官单超、具瑗、唐衡、左倌、徐璜等五人，因诛灭梁氏有功，同日被封为列侯，即所称“五侯”。此后至灵帝末年的三十年间，东汉的朝政一直为宦官所把持。