有人利用汉武帝迷信鬼神的心理，操纵了一幕巫蛊的闹剧。
第一次巫蛊之祸发生在公元前130年。当时的陈皇后是汉武帝的姑表妹，名阿娇。汉武帝在由胶东王被立为太子的过程中，他的姑母长公主起到了关键的作用，武帝对她很感激，于是按照姑母的意思，娶了长公主的女儿陈阿娇为妻。武帝即位以后，阿娇被立为皇后。这样的政治联姻使得陈阿娇飞扬跋扈，不可一世。她的嫉妒心异常的强烈，为了独占丈夫，对汉武帝的管束也很严格，以至于婚后十余年，非但自己不能生育，还使出各种手段迫害其他的嫔妃，使其他嫔妃也未能产下一子半女。古人云，不孝有三，无后为大。汉武帝少年登基，年近三十却仍然膝下空虚，自然十分郁闷，满朝文武，也都为此而忧心仲仲，纷纷想方设法，推荐了十几位美貌女子给汉武帝。可是，汉武帝没看上这些出身高贵、修饰得体的女人，反而爱上了一个歌女，名叫卫子夫。
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卫子夫出身卑微，却深得汉武帝宠爱，这使得陈皇后十分嫉恨。她几次三番地寻死觅活，想用这种手段来威胁汉武帝，这让汉武帝焦急万分，心中更是恼怒。而且，陈皇后每闹一次，汉武帝的恼怒怨恨也就更加深一层，更是从此对皇后不闻不问。最后，陈皇后为了保住自己的皇后宝座，竟然铤而走险，使用巫蛊之术诅咒汉武帝。这可是大逆不道，十恶不赦的罪行，东窗事发后，陈皇后被汉武帝废除了皇后之位，从此居住在冷宫之中，再也得不到宠幸，孤老终死了。
第二次巫蛊之祸发生在公元前92年。当时朝廷正在搜捕一个罪犯朱安世，可逮捕的命令下达了很久，都没有能将其抓获，汉武帝催得更紧。这时，丞相公孙贺的儿子，身为太仆的公孙敬声，自以为是皇后的外甥，就目无纲纪，擅用军饷，导致被捕入狱。公孙贺为了救儿子，主动请缨追捕朱安世，以弥补儿子的罪孽，汉武帝恩准了。后来，朱安世果然被他抓获。在狱中，他得知丞相捉拿自己是为了替儿子赎罪时，他就立即上书，向皇帝告发了公孙敬声和汉武帝的女儿阳石公主私通的事情，并且检举说他们还用巫术诅咒汉武帝。汉武帝派人查办，发现朱安世所举报的情况属实，就下令杀死公孙父子，株连九族。而汉武帝的女儿阳石公主，和卫皇后的侄子等人，也都被牵连诛杀。这一次的巫蛊之祸，牺牲要比第一次大得多。
如果巫蛊之祸终止于此，也就罢了。然而，汉武帝晚年益发崇信鬼神，体弱多病，更加好猜疑，有了前两次的经验，总是担心左右人会用巫蛊害自己。他的猜疑心理，被江充利用，制造了第三次也是规模最大的一次巫蛊之祸。
江充本是赵国邯郸人，他曾出使匈奴，回到京师后拜为绣衣使者。据说，有一次江充跟随汉武帝去甘泉宫，路上遇到太子的家奴乘马车在道路中央驰骋，这是逾矩的行为，江充将太子的家奴送去法办。尽管太子再三求情，他仍不许，由此和太子结下了仇怨。而汉武帝认为他刚正不阿，很是赞赏，遂大加任用。
公孙贺的巫蛊之祸后，汉武帝住在甘泉宫，此时已经病重。江充见汉武帝年老，担心以后皇帝死了，太子登基，自己会被诛杀，就上书说汉武帝的病情加重是巫蛊在作祟。于是汉武帝听信了江充的话，责成他处理巫蛊案。江充借机大肆严刑逼供，使人诬告太子，因这次巫蛊案而获罪的，有数万人之多。随后，江充揣度汉武帝的心思，投其所好，说宫中有巫蛊之气，汉武帝于是命令宫人掘地，江充伺机在太子宫地下埋了木偶。当时汉武帝住在甘泉宫，消息不怎么灵通，太子害怕自己说不清道不明，就和卫皇后商量，准备杀死江充。
结果，一时间长安城内大乱，都谣传说太子要谋反，结果众将士都不听太子的指挥。太子兵败，只得外逃，卫皇后被赐死。不久后，太子被围困致死，皇孙也一并被害。这一次巫蛊案，皇后被赐死，三十七岁的太子遇害，而其他被牵连诛杀的人，数以万计。最重要的是影响是帝嗣空缺，后宫无主，朝纲失控，这给汉朝统治带来了巨大的损失。汉武帝来不及重新立嗣，驾崩之前，在仓促之间，不得不采用周公辅政的办法，托孤给朝中的大臣。
纵览汉武帝时期的三次巫蛊之祸，其结果是两位皇后被废杀，两位丞相死于非命，太子、两位公主和皇孙也被牵连诛杀。再加上其他遭难的人，前后不下十数万之众。制造巫蛊，一害他人，二害自己，牺牲太大了。虽然后来汉武帝知道了太子惶恐的真相，其实并不是想谋反，汉武帝很是后悔，可惜已经太晚了，他只有建造追思台来凭吊自己的皇后和太子了。