孙可望的发动叛乱和兵败降清，在清廷看来无疑是天赐良机，可以利用南明的内讧，一举荡平黔、滇，实现统一大业了。1657年（顺治十四年、永历十一年）十二月十五日，清廷正式下达三路进军西南的诏谕：一、任命平西王吴三桂为平西大将军，与固山额真、墨勒根侍卫李国翰率领所部，由陕西汉中南下四川，进攻贵州；二、任命原定驻防江宁的固山额真赵布泰为征南将军，统兵南下湖南，由经略洪承畴拨给部分汉兵，取道广西会同定藩下提督缐国安部，北攻贵州；三、任命固山额真宗室罗托为宁南靖寇大将军同固山额真济席哈等统兵前往湖南，会合洪承畴节制的汉兵一道由湖南进攻贵州。
1658—1659年清军三路进攻黔滇图
1658年（顺治十五年）正月初九日，清廷又任命信郡王多尼为安远靖寇大将军，同平郡王罗可铎，贝勒尚善、杜兰，固山额真伊尔德、阿尔津、巴思汉、卓罗等带领大批八旗兵南下，“专取云南”，敕谕中明确规定“如贵州三路大兵有料理未尽者亦并加绥定”，这意味着赋予多尼以节制三路清军的指挥权。多尼的任命虽距三路进军的诏谕不到一个月，但实际上清廷的意图是要看进攻贵州是否顺利，再决定多尼率军南下攻取云南的日期。
由于李定国在平定孙可望叛乱后，举措不当，不仅没有及时部署针对清方必然乘衅发起的攻势，反而为了“整顿”内部把久经战阵的领兵大员调回昆明，从而严重削弱了同清方接境地区的防御力量。在这种情况下，清军的三路进攻贵州进展得极为顺利。现分述如下：
罗托率军于二月间到达湖南常德后，即会同经略洪承畴部左标提督李本深、右标提督张勇等部官兵一万六千名进占辰州，另由偏沅巡抚袁廓宇领总兵李茹春、王平、南一魁、陈德等部官兵一万一千名由宝庆进占武冈、新宁、城步、绥宁。这月下旬到三月间，罗托、洪承畴指挥的清军已经占领湖南沅州（今芷江）、靖州，长期在湘西同清方相持的明军全线溃败。清军乘胜追击，占领贵州镇远、黄平、平越；四月，占领省会贵阳，南明安顺巡抚冷孟銋兵败而死。
同年二月，平西王吴三桂、固山额真李国翰由陕西汉中统兵南下四川。三月初四日到达保宁，初七日起经南部县、西充县向南推进，十四日到达合州，一路上人烟断绝，“枳棘丛生，箐林密布，虽乡导莫知所从。惟描踪伐木，伐一程木，进一程兵”。吴三桂的记室（文案幕客）马玉赋诗云：“空山惟有啼鹃泪，剩屋曾无乳燕巢”，还自认“未足状荒凉万一”。南明镇守重庆总兵杜子香弃城而逃，吴三桂部于四月初三日占领重庆。当时川东、川西还驻有不少南明军队，吴三桂和李国翰为了遵守清廷谕旨会攻贵州，于十三日率领主力渡过长江向南推进，为防止后路被切断，留下永宁总兵严自明和新设的重夔总兵程廷俊（原广元副将）镇守该城。吴三桂、李国翰军取道四川綦江县于二十五日进至贵州桐梓县境的三坡、红（虹）关、石台关，这一带山高路窄，“上则摩于九天，下则坠于重渊，人皆覆涩，马皆钉掌，节节陡险，一夫可守”。明将刘镇国带领兵员和大象扼险以守，被吴三桂军击败。三十日，清军占领遵义，明将郭李爱等率部卒五千余名投降。五月初三日，吴军继续南下，经息烽、扎佐到达贵阳同宁南靖寇大将军罗托会师。十一日回师息烽，在开州（今贵州开阳）倒流水击败明总兵杨武部。不久，吴三桂返驻遵义，一面休养兵马，一面招降南明官员，先后来归的有水西宣慰司安坤、酉阳宣慰司冉奇镳、蔺州宣慰司奢保受、兴宁伯王兴及部下七千余人。
赵布泰军于二月初一日自武昌出发，二十日到达湖南衡州。洪承畴拨给经略标下左路总兵张国柱部兵三千名，于三月初五日赴广西，会合定藩下提督缐国安部兵八千余名，取道南丹州、那地州（在今广西南丹县西南），北上进入贵州境，经丰宁司（今贵州独山县上司镇），于五月间攻占独山、都匀。
到1658年（顺治十五年）五月，清方三路大军已经实现了会师贵州的战略目标，占领了包括贵阳在内的全省大部分地方。永历朝廷虽然发动了局部的反攻，如给土司罗大顺加官都督，让他领兵于五月间收复清平（在今凯里、福泉之间）、新添卫（今贵定县）；命张先璧部于八月间两次反攻贵阳，都因兵力单薄，很快被清军击退。
这年九月，多尼带领的增援大军由湖南进入贵州。十月初五日，在平越州东南的杨老堡召开会议，洪承畴由贵阳，吴三桂由遵义，赵布泰由都匀赶来参加。会议决定分兵三路大举进攻黔西、云南。除了留下罗托和洪承畴带领部分军队暂住贵阳，镇守新定地方，料理粮饷外，中路由多尼统率由贵阳进攻安顺、安庄卫（今镇宁县）、关岭、普安入滇；北路由吴三桂率领（李国翰已于七月间病死）攻毕节、七星关入滇；南路由赵布泰统率本部及缐国安、张国柱军，并增派固山额真济席哈部一道由都匀西攻安龙、黄草坝入滇。“十一月，信郡王至贵阳，后数日遂发；吴三桂、卓布泰亦于是日率甲士各五万行”，从十四日起开始了针对云南的大举进攻。
清军由湖广、四川、广西三路进攻，南明军队节节败退。长期同清方相持的湘西、四川、广西防线迅速瓦解，连孙可望掌权时期已经成为后方基地的贵州省也大部分被清军占领。南明西南战局出现这样全面的恶化，李定国的举措失当是主要原因。清军的进军顺利并不是在兵力上占了绝对优势，只要把1658年（顺治十五年）同1652年（顺治九年）清廷向西南战场投入的兵力做一个对比，至少可以看出以下几点：一、清方动用的兵员并没有很大的增加，1652年清方参战的军队有由敬谨亲王尼堪统率的满洲八旗精锐进至湖南；吴三桂、李国翰部由陕西汉中推进到四川南部；广西则有定南王孔有德藩下的军队。到1658年清廷抽调的军队和用兵方向基本没有多大变化。至于统兵将领，奉命由湖南攻贵州的罗托不过是位三等镇国将军、固山额真；被任命为全军统帅的多尼（信郡王）是豫亲王多铎的儿子（袭封时十四岁，这时出任安远靖寇大将军也只有二十三岁），几乎从来没有经过战阵，这同1652年领兵大帅尼堪、多罗贝勒屯齐相比，无论在品级上还是在作战经验上都不可同日而语。二、1652年明军主帅孙可望、李定国、刘文秀都亲临前线，作战胜算多于败算；清军在四川保宁战役和湖南周家铺战役（又名岔路口战役）虽侥幸得胜，但由于损兵折将不敢轻举妄动，战局长期呈现对峙状态。三、1658年清军三路迅速推进时，南明军队不仅没有捕捉战机，主动迎击，而且处处呈现消极避战，清方的奏疏表明，直到三路主力从湖南、四川、广西直趋贵州，占领省会贵阳时，都没有遇到稍具规模的抵抗。这就说明，南明战局的全面恶化同李定国的失误有密切关系：如上文指出，他不应出于猜忌把前线大将调回昆明；清军三路进军贵州的实际行动开始于二月二十五日，李定国到七月才从昆明统军入黔迎战，贻误战机长达半年；与此相关的是，在总体上南明兵力已处于劣势的时候，要打破清军合剿，只有趁三路清军相距尚远之机，集中兵力击溃其中一路，方可赢得战略上的主动地位。马玉说：“夫前此数月，三桂驻遵义，征南将军赵布太驻独山州，信郡王在武陵（湖南常德），惟宁南靖寇大将军驻贵州。当大众未合之际，定国观望逡巡。及杨老堡订期进兵，刻日饮马昆明，定国始秉钺而出，事机已失矣。”他作为当事人看到了明军失败的原因，但他说的“事机”已是顺治十五年五月以后，这时多尼的增援八旗兵虽未入黔，但吴三桂驻遵义，罗托驻贵阳，赵布泰驻独山、都匀，已经实现会师，扭转战局为时已晚。
清军大举入黔，败讯不断传到昆明。永历朝廷经过紧张的策划后，才在七月间决定由晋王李定国秉黄钺出师。从清方档案来看，九月到十月间，李定国的部署是首先收复省会贵阳。他自己驻于关岭，冯双礼、白文选的军队集中于安顺一带，前锋祁三升、李如碧带领兵马三十余营进抵平坝，距离贵阳已经不远了。此外，他还以永历朝廷的名义加封罗大顺为龙平伯，派他领兵再攻新添；另派使者联络原驻四川酉阳宣慰司的宁国公王友进、荆国公王光兴领兵由思南府攻湄潭，借以多方牵制清军。然而，这时贵阳及其附近地区集结的满、汉清军已经相当强盛，除罗托部八旗兵坐镇贵阳外，原归经略洪承畴节制的经略标下汉军基本上都屯扎在黔东地区。李定国数路包抄贵阳的计划无从实现。接着，多尼指挥三路进兵的消息传来，李定国就完全陷入了被动防御的境地。他命冯双礼领兵扼守关岭，祁三升部驻于鸡公背，互相呼应，凭险阻击清多尼部主力；命李成爵部驻于凉水井（在今贞丰县境），张先璧部驻于黄草坝（今贵州兴义县），阻击赵布泰部清军；命白文选领兵驻守毕节的战略要地七星关，阻击吴三桂部清军。另派窦名望率部增援刘镇国，加强安庄卫的防御力量；给罗大顺提供粮饷，让他由水西骚扰清军后方。李定国亲自统率部分军队驻于北盘江西面的双河口，统筹全局。
十一月，清信郡王多尼指挥的主力进攻安庄卫（今镇宁县），明军迎战失利，刘镇国在城北响水桥阵亡，安庄卫失守。多尼部清军乘胜进攻关岭。冯双礼为了集中兵力，率部由关岭移驻鸡公背，与祁三升合营。可是，数以万计的军队齐集于鸡公背山顶，粮草的运输成了难题，士兵饥不得食。当清军发动进攻时，明军士兵弃险不守，自行撤退。冯双礼、祁三升见军心不稳，也只好随军撤退。吴三桂所统清军进抵毕节，见七星关形势险峻，易守难攻，就在向导指引下于十二月初二日由小路绕过险要，直插天生桥（今威宁县北天桥）。白文选被迫放弃七星关，率部由乌撒府（今贵州威宁县）退入云南。赵布泰带领的满汉清军进至北盘江罗炎渡口，明军沉船扼险而守。投降的土知府岑继鲁向清方献策，于夜间捞取沉船从下流十里处偷渡过江。天亮后，扼守渡口的明军发现清军业已过江，仓皇撤退。清军在凉水井击败李成爵所部万人，又在双河口、鲁沟连败李定国军。李定国眼看三路堵击均告失利，特别是北线吴三桂军已经越过七星关，南线赵布泰军已占领安龙、贞丰、黄草坝（今兴义县），不仅无法阻止清军入滇，自己统率的军队也面临腹背受敌的危险。于是，他下令放火烧毁北盘江上的铁索桥，由冯双礼断后，全军撤回云南。清信郡王多尼等见铁索桥已毁，命令军士砍伐竹木，编成排筏渡过盘江，在松岭击败冯双礼部，贵州全省遂落入清军之手。十二月下旬，吴三桂军由乌撒府（今贵州威宁）涉可渡河进入云南，经沾益州（今宣威县）、交水（今沾益县）至罗平，与多尼、赵布泰会合，迅速向昆明推进。
明军全线溃败，李定国下令放弃贵州的时候，已经估计到清军必然乘胜向云南推进，明军不可能保住昆明。十二月初九日他派使者向永历帝报告清军势大难敌，奏请“上当移跸以避清人之锋”。永历朝廷自建立之始，有如一叶扁舟随风漂泊。移驻安龙时虽然比较稳定，但实际上是处于孙可望的挟制之下，苟且偷生。直到1656年（永历十年）移居昆明以后才过上比较安定的日子，朝廷各衙门开始恢复正常工作秩序。云南百姓从1647—1648年大西军平定全省后，生活稳定安乐。然而，好景不长，前方兵败的消息传来，立即在朝野上下引起巨大震动。
李定国建议移跸，在朝诸臣对于放弃昆明以后朝廷移往何处有不同意见，一部分人主张迁往四川，另一部分人则主张向西逃窜。翰林院讲官刘听四川、贵州人士说：“方今蜀中全盛，勋镇如云，而巩昌王全师遵义，若幸蜀图兴，万全之策也”，就向永历帝面奏：“今滇云四面皆夷，车驾若幸外国，文武军吏必无一人肯从者。就使奔驰得脱，而羽毛既失，坐毙瘴乡矣。惟建昌连年丰稔，粮草山积。若假道象岭，直入嘉定，养锐以须，即或兵势猖逼嘉阳，战船、商船一刻可刷数千艘，顺流重庆，直抵夔关，十三勋闻圣驾至，必夹江上迎。乘此威灵，下捣荆襄之虚，如唾手尔！”朱由榔认为这一方案很好，让刘依据地图指明移跸途径，又派锦衣卫官丁调鼎去征求李定国的意见，定国也赞成这个方案。十二月十三日，李定国回到昆明，在召对时建议：“此时移跸建昌，必经武定。但武定荒凉，必走宾州一路，庶几粮草为便。”永历帝和晋王既已决定移蜀，当即传旨命户部尚书龚彝、工部尚书王应龙备办粮草，派广昌侯高文贵护驾，预定于十五日启程。然而，另一部分朝臣却出于种种考虑反对移跸四川。据刘的记载，十二月十三日晚上文安侯马吉翔同其弟马雄飞、女婿杨在秘密商议移跸事。吉翔首先说道：“上为蜀人所惑，坚移跸蜀中。若移跸蜀中，则文安之必来迎驾，此老非扶（指扶纲）、雷（指雷跃龙）之比，我安能不避贤路乎？老身若退，则衣钵又安能及贤婿乎？且入蜀，则程源等必据要津，我等内无金少宰（指金维新）之助，外无晋王之援，倘安龙附孙逆之事发，我等举家无噍类，而贤婿亦罣碍矣。”说着掉下眼泪来，杨在默然无语。马雄飞认为哥哥说得有理，事关全家前途性命，当即拍案而起道：“事已至此，莫若于今晚会金少宰，具道其坟墓亲属皆在滇中，安可去蜀？即翔、飞等交结已久，何肯远去？莫若苦劝晋王坚走永昌，事不可为，则幸缅国；若可为，返滇更易。若晋王犹豫，则说以蜀中勋镇林立，今殿下新败之余，远则袁（宗第）、郝（永忠）诸勋之穴，能保诸勋听节制乎？恢复荆襄，能保上不再封郝永忠等数亲王，以与殿下并立乎？则晋王必听之矣。”马吉翔当天晚上就去同金维新商量如何说服李定国改变主意。金维新是云南人，长期担任李定国的幕僚，备受亲信。他本来就不愿意朝廷从自己的家乡迁走，又同镇守四川建昌总兵王偏头为争夺一位美女闹过纠纷，担心转入建昌后将遭到王偏头的报复。因此，他也同意马吉翔等人的密议，对李定国施加影响。
十二月十五日，永历帝率领文武百官离开昆明，同日到达安宁。临行之前，李定国传谕百姓：“本藩在滇多年，与尔人民情均父子。今国事颠危，朝廷移跸，势难同尔等偕行。恐清兵一至，杀掠淫污，猝难逃避，尔等宜乘本藩未行时，各速远遁，毋致自误。”昆明百姓知道大祸临头，城内城外哭声鼎沸，不少人扶老携幼随军向西逃难。李定国同白文选商量准备在朝廷和军民撤退以后把昆明一带的仓库储存粮食烧毁，以免资敌。永历帝却以“恐清师至此无粮，徒苦我百姓”为理由，传出旨意不要烧毁。这种妇人之仁在军事上显然是失策的，贵州地瘠民贫，清军沿途筹粮已极为困难；明军在主动放弃昆明等云南迤东地区时如果按计划实行坚壁清野，清方大军云集，粮刍匮乏，即便勉强立足，也难以乘胜直追。这点在清朝档案中也可以得到印证。顺治十六年九月二十一日经略洪承畴在一份奏疏里谈到入滇清军粮草“千万艰难”时说：“所赖王师驻省城，征南将军大兵驻宜良，俱有得获贼遗粮米。职前三月内到云南，蒙信郡王令职同固山额真臣宜尔德、卓罗等委户部章京同提督张勇、总兵马鹞子及府、厅各官雇觅民夫将省城内外仓米稻谷杂粮逐加盘量实数，派满汉兵丁看守，听户部章京按月支给；其宜良县米谷并委守、巡二道盘查，听征南将军委户部章京支给。所以二路大兵得支至今九月方完，不待用银买运，计节省银数甚多。”可见，留在昆明、宜良的粮食竟供应了入滇清军半年以上的食用，结果是养肥了敌军，拖垮了自己。
从各种史籍留下的迹象来看，南明永历朝廷的放弃昆明很难说是一次有组织的撤退。考虑到清军是在永历帝离开昆明之后半个多月才进入该城，永历朝廷完全有时间召集文武大臣仔细研究战守机宜。可是，事实却表明朱由榔撤离昆明时就已经陷入一片混乱之中。清朝末年在昆明五华山出土了永历皇帝的玉玺“敕命之宝”。这颗玉玺被砸成两半扔下，说明朱由榔等撤离时的慌乱匆迫。放弃昆明以后，庆阳王冯双礼、广平伯陈建、武功伯王会、延安王（艾能奇）长子艾承业率部向四川建昌转移。二十日，朱由榔等从楚雄出发，二十四日到达赵州。这时清兵已逼近交水，李定国在二十一日领兵撤出昆明。金维新把自己同马吉翔商妥的意见向定国报告，李定国果然改变了主意，决策向滇西撤退，派行营兵部侍郎龚应祯赶到赵州，请永历帝前往永昌。就全国形势而言，南明已日趋衰微，永历朝廷无论是向滇西边远地区撤退，还是辗转进入四川，都很难扭转危局。可以探讨的只是两个问题，一是西撤同北上入川两个方案中哪一个较为可取，另一点是应有统一部署。当时拥明抗清势力除永历帝、李定国等直接控制的云南、川西军队外，川东鄂西有夔东十三家，福建沿海有郑成功、张煌言等部。清军对湘西、贵州、广西、四川大举进攻以前，这三股势力就存在相当隔阂，其中据守滇、黔、湘、桂的明军不仅是主力，而且奉为“共主”的永历帝也驻于这一带。随着湘西、桂西和贵州的失守，清军进入云南，永历朝廷和李定国所统主力向西撤入人口稀少、生产不发达的滇西南，兵、饷来源极为有限，同夔东、闽海抗清武装声息难通；放弃昆明一带转入四川，虽然将处于清方包围之中，但存在发展机会。特别是放弃昆明以后，李定国护卫永历帝西撤，冯双礼、陈建、王会、艾承业率部北入四川，这种分道扬镳之势反映了晋王李定国和蜀王刘文秀旧部之间的龃龉公开化。刘文秀同李定国不大一样，在孙可望掌权时期他没有多少嫡系部队，几次出征所统率的主力都是由孙可望拨给的；孙可望降清后，他安抚的军队基本上是孙可望旧部。李定国推行歧视政策，把兵将分为“晋兵”（旧兵）、“秦兵”（新兵），刘文秀实际上被看成是“秦兵”的代表人物。刘文秀失势后郁郁病死，他的部将对李定国更加不满。史料的欠缺使后来的研究者难以说清其中的周折，但是，有一个重要事实是值得注意的，即孙可望掌权时明、清双方长期相持于四川、湖南西部和广西西部，永历朝廷的控制区基本上是稳定的。孙可望发动内讧和兵败出逃，对南明来说在政治上影响比较大，在军事上并没有显著的削弱。清廷决定乘南明内讧三路进攻，南明军队一溃千里，可是无论是清方档案文书还是野史中都看不到双方进行过激战。可见，南明节节败退的主要原因是内部摩擦和部署不当。当时担任通政司右通政使的邹简臣所述情况是：“及大清师压境，（马）吉翔倡走缅计，公（指邹简臣）力争之。定国主吉翔议，弗听。贵州巡抚辜延泰言于公曰：‘吉翔与晋王切齿公，将诬以他故而甘心焉。公死非名，宜早为计。’是夜，定国遣人捕蜀藩旧将广平伯陈建，建夜遁，密报公。公曰：‘祸至矣！’乘夜走避之禄丰。”
文官武将听说朝廷变更了方针，由入川改为西撤，不少人感到前途渺茫，先后脱离朝廷，寻找避难藏身之处，如吏部尚书张佐宸与少詹事汪蛟逃入大理府山中；兵部尚书孙顺、礼部尚书程源、户部侍郎万年策、大理寺少卿刘泌、左佥都御史钱邦芑等行至永平县时改名换号躲入山中。
顺治十六年正月初三日，清军未遇抵抗即占领昆明。初四日，永历帝到达永昌，跟随的官员已经为数不多。初七日，召对随驾官员和永昌地方乡绅耆老时，翰林刘和吏科给事中胡显等面奏：“陛下前在云南，独出宸断幸蜀，不幸中改，径走永昌，已失中外之望，今永为天末，舍此则夷矣。外间轰传车驾又欲幸缅。缅为外国，叛服不常，就使忠顺来迎，我君臣患难之余，狼狈到彼，亦不能召号中外。况若称兵相阻，则銮舆进退何所恃耶？今中兴二字不过臣子爱君父之言，其实绝无机绪。莫若尝胆卧薪，闭关休养。外之守固关隘，内之劝课农桑，死守年余，以待天意转移。幸而苟全，四方必有勤王者。若敌兵势逼，仍当取道走蜀，犹可瓦全。”说完，号啕大哭，左右侍臣也随之掉泪；永历帝低头无语，随即命刘起草《罪己诏》和《告上帝忏文》。《罪己诏》中说：“明知祖制之不可灭裂，而力不能见之行事，遂徒托诸宣言；明知邪正之不可混淆，而心几欲辨其贤奸，又渐寝于独断。以致天下忠臣义士，结舌而寒心；当路鬻爵卖官，寡廉而鲜耻。”《告上帝忏文》则云：“祖宗成宪既不知听，率由左右奸回，公然受其蒙蔽。”“惟苍天不早生圣人为中华主，使黎庶得谬推小子作亿兆君。忠孝阻壅于铨门，而臣不及赏；苞苴公行于政府，而臣不及知。”这两件文书指责的重点放在永历帝过于信任权奸马吉翔，以致贿赂公行，丧失人心。然而，马吉翔在孙可望叛变后一度失势，转而千方百计逢迎李定国，定国不察其奸，引为知己，使其重新掌握了朝廷大权。刘起草的文书婉转批评了李定国，反映了兵败前后永历朝廷内以原蜀王刘文秀为代表的一部分文臣武将对李定国的用人行政的不满。李定国也引咎自责，奏请奉还黄钺，削去官职，戴罪视事。永历帝给以降三级的名义处分，其他官员大抵降职署事。这不过是同皇帝下《罪己诏》一样的收买人心之举，没有多大实际意义。
永历君臣退至永昌时，留巩昌王白文选守玉龙关。清吴三桂、赵布泰追“至镇南州，闻伪巩昌王白文选拥贼在玉龙关，随遣前锋统领白尔赫图等进剿。白文选拔营先遁，我兵追及，贼复迎战，随击败之，获伪巩昌王金印一颗，生擒伪总兵吕三贵，并获象三只，马一百四十匹。至永平县，贼纵火烧澜沧江之铁锁桥遁去，臣等乘夜发兵渡江，克永昌府，伪永历及李定国遁去走腾越州”。永历朝廷得知白文选兵败，在1659年（顺治十六年、永历十三年）闰正月十五日撤离永昌。李定国命部将平阳侯靳统武领兵护驾，仓促西撤。这时又有一批官员落荒而逃，如大学士扶纲、户部尚书龚彝、礼部侍郎郑逢元、兵科给事中胡显、御史陈起相、吏部文选司主事姜之琏等。工部尚书王应龙出身陕北制弓箭匠人，张献忠建立大西政权时任工部尚书，联明抗清后在永历朝廷内任原职，这时已经年迈，行动不便，遂对他的儿子说：“我本草莽微贱，蒙恩授职，官至司空。先不能匡扶社稷，今不能患难从君，尚可配颜求活人世乎？”言毕，自缢殉国。他的儿子哭着说“父殉国难，子成父忠”，也跟着上吊自杀。
明庆阳王冯双礼等人在永历朝廷放弃昆明时，率部入四川建昌地区，本意是避开清军主力，转入敌后，会同夔东十三家的军队另创局面。由于李定国听信了马吉翔之流的意见，带领主力西撤，这两支明朝军队被清朝入滇军队隔断，相距愈来愈远。冯双礼部虽顺利地到达了建昌地区，却力单势孤，难以有所作为。夔东十三家的军队反攻重庆以失败告终（见下节），导致四川西南建昌等地的明朝将领丧失信心，不久就发生了狄三品的叛变降清。顺治十六年四月二十七日“平西大将军平西王吴三桂奏报：大兵克滇之后，伪庆阳王冯双礼同伪德安侯狄三品等遁走四川建昌卫。臣再三招徕，双礼执迷不从。狄三品等用计执之以献，并缴伪庆阳王金印一颗、大将军金印一颗、金册一副、敕一张。双礼或俘解来京，或军前正法，伏候圣裁。得旨：览王奏，计擒伪王冯双礼，具见王筹划周详，指授得宜，预伐狡谋，克奏肤功，朕心嘉悦。狄三品等遵谕效力，擒逆来献，诚悃可嘉，并敖一凤俱著从优议叙具奏。冯双礼附逆梗化，大军所至，不即投诚，窜迹入蜀，本当正法，但今既就擒，杀之无益，姑免死，昭朕好生之心，著押解来京安置。”同一天又记：“吴三桂又奏报：伪延长伯朱养恩、伪总兵龙海阳、伪副将吴宗秀等为李定国守四川嘉定州，今率众投诚，下所司察叙。”这年六月二十四日，吴三桂奏报：“官兵进取川南，伪总兵杜子香及伪官等俱缴印札投诚，叙州、马湖（在今宜宾市西，介于明叙州府与建昌卫之间），二府悉定。下所司察叙。”吴三桂又奏报：“四川乌撒军民府（今贵州威宁）土知府安重圣及云南景东府（今云南景东）土知府陶斗等投诚。”这些事实说明，在永历帝撤离昆明的时候，四川西南的宜宾、乐山、西昌一带都还在南明控制之下，联系到以原大顺军为主力的夔东十三家进攻重庆战役，如果李定国只在滇西留下少量兵力会同拥明土司牵制清军，主力转入四川，与夔东明军会师的可能性相当大，明清相持的局面将延续得更长一些。
当清军大举向黔、滇进攻，永历朝廷险象环生的时候，李定国等人为挽救危局，奏请永历帝派了五名太监前往川东，联络夔东十三家，让他们火速抽兵西上，进攻重庆，借以牵制清军南下。负责联络川东各支抗清力量的永历朝廷大学士（督师阁部）文安之当即组织忠州、万县、梁山地区的涪侯谭文、仁寿侯谭诣、新津侯谭弘（即所谓“三谭”）与驻守巫山、兴山一带的原大顺军余部袁宗第、刘体纯、李来亨、马腾云、塔天宝等抽调精兵十六营乘船溯流而上。川东各明军将领知道形势紧急，都同意出兵反攻重庆。1658年（顺治十五年、永历十二年）七月“三谭”和刘体纯等部明军曾一度进攻重庆。清吴三桂带领的军队当时正推进至遵义（明代遵义属四川省，清朝划归贵州），他唯恐后路被截断，粮饷不继，率领主力赶回重庆防守。川东明军由于兵力不足，被吴三桂军击败。十月，吴三桂部继续南下贵州。十一月，川东明军再次西攻重庆。这次战役事先做了通盘的安排：由太监潘应龙联络“三谭”和“十三家”（指原大顺军余部）的水师乘船进发；督师阁部文安之亲自统领刘体纯、袁宗第、塔天宝、党守素、贺珍、马腾云等全营主力沿长江两岸陆路前进。十二月初二日，谭文和镇北将军牟胜所部七千人乘船一百五十八艘先行到达重庆城下，分三股进攻该城：一路攻朝天门，一路攻临江门、千厮门，一路攻南纪门、储奇门、金子门。清重夔镇总兵程廷俊、建昌镇总兵王明德据城顽抗。战至十二月十三日，谭诣率领所部和“十三家流贼伪总兵”袁尽孝部水师六七千人乘船一百三十艘赶到重庆城下。清四川巡抚高民瞻见明军势大，吓得弃城而逃。十五日，双方仍在激战之中，明军突然发生内变，谭诣把谭文刺杀，率部降清，导致战役全局逆转。据清方文书记载，内变的原因是“谭诣久有归顺之心，苦为文所胁制，故行止不得自由”。谭文从十二月初二日进攻重庆起，同清军激战了十二天，谭诣才率部前来，到达重庆城下后又不肯出头厮杀。谭文、牟胜见他形迹可疑，进行诘问。谭诣心中有鬼，即于十五日晚抢先下手刺杀谭文，随即派总兵冯景明到临江门下喊话，进城向清朝官员联系投降事宜。当时，重庆城里的清军不多，求救的“羽书迭告”。清陕西四川总督李国英在十二月初九日接到重庆危急的报告，十一月从保宁领援军起程，直到重庆解围，援军还只行至合川。正是在川东明军源源到达，而增援清军尚在途中时，重庆已危如累卵，忽然得到这一意外消息，有如喜从天降。清军守将重赏来使后，马上派人随同前往谭诣营中验视，证实谭文果然被杀。立即同谭诣约定乘其他明军尚未得知真相之机，于次日“协力剿杀”。十六日，清军出城迎战，谭诣也率部突然反戈相向，谭文的部众和袁尽孝所统水师措手不及，“翻船落水者，不知其数”。明军水师大败顺流东撤，清军追到铜锣峡口才收兵回渝。十七日，谭弘在谭诣引导下向清军投降。顺治十六年闰三月，清廷封谭诣为向化侯、谭弘为慕义侯。
由陆路进发的明军行至丰都县时，传来了水师发生重大变故的消息，文安之等人知道攻克重庆的目标已经难于实现，被迫回师东撤。
这样，不仅永历帝和李定国指望夔东明军反攻重庆借以拖住由川入黔清军后腿的计划化作泡影，而且忠州、万县地区也沦入清方之手。双方的距离更加遥远，呼应不灵，完全谈不上配合作战了。
夔东明军进攻重庆之役虽由于谭诣、谭弘叛变致败，然而这一战役本身就说明夔东十三家大多数将领是坚决抗清的，也是顾全大局的。以原大顺军为主体的这支重要的抗清武装在南明朝廷内几乎一直遭到歧视和排挤，早在隆武时期何腾蛟、章旷等人控制着湖南全境时，就在驻地粮饷上对其多方进行刁难，后来在永历朝廷内又受到瞿式耜、陈邦傅、李元胤等人的倾轧。孙可望掌权时，也从来没有对其提供后勤支援，把这支能征惯战的军队放在关键位置上。只有堵胤锡和刘文秀胸怀全局，主张重用十三家共图复明大业，但是他们自己就不得志，空言无补。这又从一个侧面说明，李定国受马吉翔等人挑唆，没有采纳刘文秀遗表中的建议由滇入川，在战略上是失策的。作为永历朝廷后期实权人物的李定国，只想利用夔东明军进攻重庆减轻云、贵压力，却未能想到以主力出川，同十三家会师。如果定国主力由建昌、宜宾、乐山向重庆推进，谭诣、谭弘叛变的可能性必然大大减少，西南两大系统的明军会合后兵力还相当强，整个战局的演变将会有所改观。
1659年（顺治十六年）二月（明大统历闰正月）二十一日，清军渡过怒江逼近腾越州（今云南腾冲），这里是明朝西南边境，山高路险，“径隘箐深，屈曲仅容单骑”。李定国估计清军屡胜之后必然骄兵轻进，决定在怒江以西二十里的磨盘山沿羊肠小道两旁草木丛中设下埋伏，以泰安伯窦名望为初伏，广昌侯高文贵为二伏，武靖侯王国玺为三伏，“埋地雷谷中，约曰：敌尽入，初伏乃发；然地雷，二、三伏乃发。首尾击之，敌尽矣”。埋伏的军队携带预先制作的干粮，以免造饭冒出炊烟被清军察觉。部署已定，清满汉军队在吴三桂等率领下果然以为明军已经望风逃窜，逍遥自在地进入伏击区。正在这一决定胜负之际，明光禄寺少卿卢桂生叛变投敌，把定国设下埋伏的机密报告吴三桂。三桂大惊，立刻下令已进入二伏的清军前锋后撤，向路旁草木丛中搜杀伏兵。明兵因为没有得到号令不敢擅自出战，伤亡很大。窦名望迫不得已下令鸣炮出战；二伏、三伏军也应声鸣炮，冲入敌军，双方展开一场惊心动魄的恶战，清将固山额真沙里布等被击毙，明将窦名望等也战死。李定国坐镇山阜之上，听见号炮次序不对，知道情况有变化，派后军增援，终于击败吴三桂所统来追清军。但因兵将损失严重，李定国决定离开腾越州（今云南腾冲），令定朔将军吴三省断后并收集溃卒，自己率领主力前往孟定（今云南耿马傣族佤族自治县西之勐定街，他书多讹作孟艮）。卢桂生叛变告密使李定国部署的磨盘山战役未能取得预定效果。卢因在关键时刻有“功”，被清朝赏给云南临元兵备道的官职。
磨盘山战役是李定国统率明军给予占有明显优势的清军最后一次沉重的打击。清廷因损兵折将，大为恼怒，经诸王、大臣会议后于顺治十七年六月惩罚统兵将领；多罗信郡王多尼罚银五千两，多罗平郡王罗可铎罚银四千两，多罗贝勒杜兰罚银二千两，都统济席哈革一拜他喇布勒哈番并所加级，副都统莽古图、傅喀、克星格也受到处分，征南将军赵布泰革职为民。从清廷对三军主帅的处分情况来看，磨盘山之役战斗十分激烈，清军的伤亡肯定相当大。李定国在兵势已如强弩之末时，仍然能够组织和指挥这样一场勇猛的阻击战，证明他不愧是明清之际最杰出的军事家之一。
追剿清军在进抵永昌、腾越、南甸土司一带之后，由于粮草难于接应，在这年闰三月二十四日前后撤回省会昆明。当时，南明军队为数尚多，分别退到边境地区。据清经略洪承畴疏报：除了李定国、白文选、祁三升、沐天波、高文贵、靳统武、杨武、梁杰、吴子圣、吴三省、郭尚贤、王国勋等在云南迤西边境地区外，还有广国公贺九义带领伯、将军、总兵李承爵、雷朝圣、黄元才、王三才、张国用、赵得胜、杨成、彭应伯、何起龙、阎惟龙等部从临安府撤至“沅江府（当为元江府）边外”；“又有伪将军都督邹自贵、马得鸣等领残贼奔逃于顺宁府边外；再有伪伯李如碧等领残贼奔逃于云龙州边外；又伪伯廖鱼等领残贼奔逃于澜沧边外；又伪国公马宝、马惟兴、刘镇国、高启隆等领残贼奔逃于丽江边外。是云南迤西及迤东接界俱所在有贼，所在需兵，先事防备，临时进剿，实为今日至急要著”。只是由于明军撤退时似乎没有一个通盘的计划，兵将虽多，却陷入一片混乱当中，指挥系统失灵，难以集中兵力对入滇清军展开有效的反击。