要在乱世之中称王，需解决的首要问题便是臣子百姓的吃饭问题。朱元璋之所以会走上起兵反抗这条路，是因为若他继续以普通老百姓的身份生活，那么填饱肚子将会成为难题。所以在掌握了一定的军事权力而可以为这个时代做出一些改变时，朱元璋给自己立下的第一个目标就是吃饱饭，让自己属下的所有百姓都不再因为明天的饭食担忧。
元至正二十三年（1363年）九月，另一支起义军的首领张士诚宣布停止向元朝进贡粮食，并且高举起义大旗，占据平江地区，自称吴王。这一消息很快就传到了朱元璋那里。谋士李善长进谏说：“主公今日身份已经非同以往，且手下疆土日渐广阔。若是昔日，他张士诚自称吴王也就罢了，今日主公有取天下之雄心，也必然要做到名正言顺。以主公您的威名盛德，也应该早早称王，这才能使天下义士不呼自来呀。”
朱元璋听完了李善长的进谏，当时并没有非常明确地表态。他不是没有想过称王之事，只是对天下人会怎么想这件事，他拿不定主意。
此时，站在一旁的刘伯温早就猜透了朱元璋的心思，他上前一步说：“主公您可曾听过这首民谣：‘富汉莫起楼，贫汉莫起屋。但看羊儿年，便是吴家园。’自古以来，这金陵古城便是帝王家，早在三国时期就有孙权于此地称王。依属下看来，这民间小儿口口传诵的歌谣本来便是一首谶诗，最终会应验在主公您的身上。主公身居金陵，在此地称王，这既是天道所指，更是民心所归，还希望主公您不要推辞。”
听完刘伯温的一席话，堂下所有文武官员齐声恭请朱元璋称王。朱元璋一时间骑虎难下，不得已只好答应了众人的请求。但究竟该称什么样的名号，这又是一个难题。按照刘伯温的说法，金陵本来是东吴孙权的势力范围，唯有称作“吴王”，才既与历史相符，同时也与民谣相合。但如此一来，便会出现两个吴王。为了区分彼此，民间便把张士诚称作东吴王，朱元璋称作西吴王。
元至正二十四年（1364年），朱元璋发布诏令以告天下，在应天府自立为吴王，并设文武百官，建中书省。同时，朱元璋封李善长为右相国，徐达为左相国，其他人员皆按照文臣武将的职位各有分封，并立长子朱标为世子。自此之后，朱元璋再有颁布军令、法令之事，皆可以用“皇帝圣旨、吴王令旨”的口吻，这也意味着朱元璋真正向全天下宣告自己是一方君主。朱元璋称王后，很快就颁布了第一条法令：全军将士要统一着装，凡是战袍、战裙、战旗一律用红色，军士一律头戴阔檐红皮壮帽，帽子上插有一面小红旗，上书“猛烈”二字。之后，在采纳诸位将官的建议后，朱元璋又命人为前线作战士兵改革了攻城时的衣着，命众人皆穿拖地棉裙，使乱箭不能射入而伤了性命。同时，还对军中使用的诸多兵器进行了改进，如将兵刃上的铜箭头改为更加锋利坚硬的铁箭头。不仅如此，朱元璋深深地明白，前方士兵之所以勇武作战，皆是因为不必担心后方的军火供给。因此，他又命人大力发展军工生产，多多制造铁甲、火药、火铳、石炮等作战必需品，为一取天下而积极备战。
之后，朱元璋又与百官商议：“今日你们推我为吴王，我也当为百姓生计考量。如今，我们可以暂得一方安定，举目所望，百废待兴。以我看来，首要之事便是正纲纪、严律法。元王朝之所以不得民心，便是因为朝廷昏庸，整日只是作威作福，所以才使得天下动乱。今日，我们切不可走元朝旧路，所以要拜托各位将相。我们唯有协力图治，才能成就一番大业。”朱元璋这番话，深得百官之心，大家纷纷表示愿意以死来效忠吴王。
为了展示军威，朱元璋急需一场战役来证明自己具有一统天下的实力。他选择的第一个目标，就是曾和自己结仇并且如今仍然占据着重要地理位置的陈友谅。
其实，在朱元璋势力不断壮大之前，割据南方地区的陈友谅早就对他有了防备。
朱元璋在占领了集庆后，终于有了一个可以长期驻守的根据地。但以此地为中心，朱元璋其实是四面受敌的。在长江上游有陈友谅割据，长江下游则有张士诚称王，东南方向有方国珍，南面则有陈友定，而北面蒙古元朝的大军一直虎视眈眈。除却元军不谈，其余四个割据势力中，数陈友谅的队伍最为强大。朱元璋想要雄霸天下，必然要先扫清这些割据势力，而陈友谅的实力要远远胜于当时的朱元璋，此是最为艰险的一关。
更让朱元璋头疼的是，陈友谅和张士诚二人选择了合力围攻集庆。朱元璋急忙召集部下商议对策，刘伯温给出了一个非常大胆的建议，他说：“当今敌我力量相差悬殊，敌方将领之所以敢长驱直入，一定带着骄傲狂躁的气焰。我们不妨以此为契机，先假装节节败退而诱敌深入，然后在险要之处伏兵击之。如此后发制人，却可以反败为胜。”
其实，从客观条件上讲，陈友谅所率领的军队战斗力要远远强于朱元璋这一方，但其军队内部却并非一心。朱元璋也正是看到了这一点，又兼刘伯温献了奇谋妙计，这才使朱元璋能够在实力相差悬殊的情况下取得此战的胜利。
1359年，陈友谅终于意识到正在快速崛起的朱元璋可能是日后自己统一天下的一大障碍，为了避免日后祸患，他决定趁朱元璋尚未完全崛起之前首先发兵攻打朱元璋。陈友谅选择的第一个战场，是朱元璋旗下的太平府。
朱元璋派驻太平府的将领，乃是自己的义子朱文逊和守将花云。当陈军浩浩荡荡前来攻打时，二人明知实力不济，却也没有选择逃跑或投降，而是主动率兵与陈军进行了三天三夜的激战。当敌我双方都已经战斗到疲惫状态时，突然天降大雨而江水猛涨，陈友谅趁机指挥军队驾驶战舰直逼太平府的城墙，陈军沿着巨大战船的船头木杆顺利登上城墙。花云和朱文逊则率兵又与陈军展开了激烈的巷战。直到第二日清晨，朱文逊战死，花云被生擒。令人佩服的是，花云的妻子、只有三岁的儿子和侍女三人为了不落入敌手而自杀身亡。
生擒花云后，陈友谅曾试图劝说花云投降。花云大声疾呼，曰：“大丈夫与城共存亡，视死如归耳！”说完之后，他仰天长啸，奋力一搏挣断了捆绑的绳索。说时迟那时快，花云转身从守卫处夺过大刀，接连砍死近身前来的五人，陈友谅急忙命人放箭射杀花云。花云中箭后，双眼怒视陈友谅，骂曰：“陈贼，你不去打元兵，却来攻打义军，抢占地盘，苍天也不会放过你这个小人。”花云虽死，这骂声一直却在陈友谅耳边萦绕，成为他日后夜夜惊魂的回忆。
这一战，太平府城中将士死伤无数。这一消息传到应天府后，朱元璋悲痛交加，一时禁不住情绪而向苍天发誓，此生必要斩杀陈友谅。然而，祸不单行，在他还没有制定出攻伐陈友谅的谋略时，金华、处州、衢州三郡又传来兵变的噩耗。为了降服贼众，当地城中亦损失数员大将。为了安定人心，朱元璋传令在应天府建烈士庙，将这两次战役中死伤的将领悉数雕刻石像以供奉，并对其进行了追封。完成这一切善后事务后，朱元璋终于决定正面应战陈友谅。1360年，陈友谅自立为王，改元大义，众人称其为汉王。随后，陈友谅派使者前去东吴王张士诚处游说，企图将二军合兵一处前来攻打应天府。但陈友谅的小算盘并没有计算得那样如意。此时的张士诚已经忖度到朱元璋的实力不容小觑，这一战必定会两败俱伤。同时，他又担心不论有没有拿下朱元璋，他都会遭到陈友谅的背弃，所以张士诚并没有答应陈友谅的邀约。陈友谅得到回信后，怒骂张士诚是缩头乌龟。在失去了一支援兵的前提下，陈友谅仍决定单兵作战。
得知陈友谅进逼南京应天府的消息后，朱元璋马上召集所有幕僚商议对策。他说：“如今我虽然有军三十万，但却在各地驻守，应天府军马不足十万。这十万人马，我们又该如何去应对陈友谅三十万人的进攻呢？”
朱元璋没想到的是，首先发言的俞廷玉却提出了主动归降的建议。他进言说：“当今敌我实力相差实在悬殊，而陈军又极善于水战，并有混汀龙、塞断江、撞倒山、汀海帆等数艘巨型战船。我看陈军此番势不可当，我等若是强行抵抗，恐怕性命难保。不如早早纳降，还可以保这一方安宁。”范祖干也同意俞廷玉的意见，他紧接着说：“陈友谅的锐气正盛，并且占有江西、湖广之地，今已破我太平府，其作战实力不容小觑。”
此时，早有主战派提出了反对意见。赵德胜高喊一声“主公切不可向逆贼称臣”，随即众人便就主战还是主和吵得沸沸扬扬。朱元璋见一时得不出结论，便转身问身边的宋濂有何意见。宋濂倒也聪明，把这个难题转到了刘伯温头上，言称非刘基不足以明天下大事之理。只是此时刘伯温并不在此议事，朱元璋决定，亲自到刘伯温府上与其进行了一番深入探讨。在刘伯温的建议下，朱元璋便胸有成竹。
第二日，朱元璋召见康茂才，对其说：“我听说你与陈友谅是旧友，如今兵临城下，不知你是否可以修书一封，佯装投降以做内应，使他兵分三路前来攻城。如果此计成功，我将为你记上头功一件。”
康茂才一听主公有了应敌的计谋，忙满口答应了下来，说：“我与陈友谅虽有交情，但现在各为其主，我写了降书也恐陈友谅不信。不过，我可以命家仆老什写封告密的书信。老什侍奉陈友谅多年，如此他当不会怀疑。”
朱元璋一听，心中的疑虑马上打消了。他嘱托康茂才要小心行事，随即便派老什连夜乘小船给陈友谅送信去了。
这老什见到陈友谅后，心中也不惊慌，他取出书信交给陈友谅，称说：“我家主人听闻主公前来攻打应天府，又念及与您的旧情，这才命我送书一封。只是他碍于身份而无法亲自前来，还望主公见信后可以与我家主人里应外合，一起取得大事的胜利。”陈友谅见书信内容写得十分恳切，深信不疑。于是，当下便与老什约定攻城时间，并以互喊“老康”为暗号，争取一举拿下应天府，从此后便可与康茂才同享富贵。
老什又连夜回到了应天府，并把陈友谅的回信交给了康茂才。康茂才不敢懈怠，连夜上禀给朱元璋。朱元璋见陈友谅已经入套，又按照刘伯温的计策，分别在入城的三道关口设下埋伏，命诸位将领听令行事。
到了约定的时间，陈友谅亲自率一队军马来到汀东桥前，使人高声呼号“老康”。这方发出了暗号，却迟迟等不到对方的回应。陈友谅心中生疑，暗中忖度事情可能发生变故，忙命人改向龙江登岸，并安营扎寨静观其变。然而，朱元璋早就命人在不远处的山头上做好了埋伏。众将提议在陈军尚未安稳之时给予突击，朱元璋却摆手制止，说：“诸位莫急，我们要等下雨的时候再出击。”众将士抬头仰望苍天，却见万里无云，丝毫没有起风下雨的征兆。然而军令难违，眼看着陈军安安稳稳地做好了一切防御措施，天上仍没有落下一滴雨。
众人又要上前进谏时，突然西北方向阴云密布，一会儿工夫便下起了倾盆大雨。山下陈军驻扎之地还没有来得及做防水措施，这突如其来的暴雨使其猝不及防。朱元璋趁机下令出击，只见众多士兵山呼海啸一般杀入陈军阵营。陈友谅一面命人死死抵抗，一面安排士军撤退。但众人早已经被杀得乱成一团，撤离的船只也是慌不择路，都拥挤在一起，使谁也不好逃脱。无奈之下，陈友谅在副将的护送下乘小舟逃跑了。
朱元璋命徐达和常遇春一路追杀过去，乘机收复了太平府。战胜之后，很多人才知道，原来当日刘伯温在府邸之中早已经密授给朱元璋条条妙计，甚至连这场暴雨的降临时辰都掐算得十分准时，为保应天府立了奇功。
朱元璋称王的过程并非是一蹴而就的，尽管他的军事实力在不断壮大，但他其实一直奉行着“缓称王”的策略，为的就是能够更好地笼络民心。在其真正树立大旗称王之前，朱元璋都奉小明王为主公。
小明王的真名叫韩林儿，他出身于白莲教世家，家族数代都为白莲教教主，并且代代都利用白莲教与元王朝展开对抗。朱元璋加入红巾军，也就意味着加入了白莲教，那么不论是于情还是于理，他其实都应该尊奉白莲教的当代教主为主。元至正十一年（1351年），韩山童等人利用从河道中挖出来的独眼石人身上雕刻的谶纬预言，成功发动了大众劳苦百姓。然而，在韩山童聚众商议起义之事时，却意外被元朝官兵擒拿杀害，其妻杨氏带着其子韩林儿在安山地区躲藏起来。之后，韩林儿在大将刘福通的拥戴之下被立为“小明王”。尽管有此称号，但起义军的大权仍旧掌握在刘福通的手中。小明王不过是一个傀儡。
朱元璋一直以来所秉持的发展策略，可以概括为“高筑墙、广积粮、缓称王”九个字。高筑墙，是说要不断巩固自己的根据地；广积粮，则是为大战囤积足够的粮草，保持根据地的经济支撑；缓称王，意思是说不要过早地称王，否则容易引来其他起义军的烽火矛头。特别是因为尚有小明王的存在，朱元璋若是自立为王，便失去了忠义的名号，可谓师出无名，这就会使他遭受所有起义军的攻伐。而在没有明确称王之前，朱元璋本人也相当重视小明王的存在。因为只有打着忠于小明王的旗号，才能不断增强自己在军队中的影响力。
元至正十九年（1359年），元军对小明王政权展开了反攻，其根据地汴梁城被攻破。在刘福通的护送下，小明王韩林儿于乱军之中保住了一条命，但他的一家老小及文武百官都被元军俘获，所有的符玺、印章和管库钥匙等物都被元军缴获。这也意味着小明王的政权彻底走向了失败的结局。
韩林儿最终逃往了安丰。他手下的兵力已经损失过半，很难对元朝产生任何威胁。但此时，小明王依旧是名义上的皇王，并且还多次下诏敕封朱元璋。元至正二十三年（1363年），另一支由张士诚率领的起义军前来攻打安丰，刘福通命人求救于朱元璋。朱元璋不顾刘伯温的反对，执意率领徐达、常遇春等大将前去营救刘福通和韩林儿。也正是在这件事之后，朱元璋才敢于在应天府大胆地提出称王。
对于小明王韩林儿，朱元璋的“缓称王”策略其实也已经是忠勇至尽了。日后朱元璋虽然称王，却仍旧尊称小明王为皇王。之后，朱元璋出兵南下去平定割据势力时，曾命廖永忠把小明王迎回应天府。船行至瓜洲，廖永忠将小明王溺死于水中。这件事究竟是朱元璋的密令，还是部将的自作主张，已成为永久的谜。
陈友谅在大败于朱元璋之后，他并没有就此放弃与之争夺天下的野心，自此后更是加紧备战、修造战船，希望有朝一日能够沿着长江直下应天府，彻底攻破朱元璋的大本营。当时，朱元璋在上游地区面对的是陈友谅的威胁，下游则有一直试图取代小明王的张士诚在虎视眈眈。当初小明王在遭到张士诚的攻击而向朱元璋发出求救时，刘伯温之所以强烈反对，是因为他早已经明白小明王不过是一个傀儡，面对天下大势，其政权也已经丧失了豪取的实力。贸然去营救小明王，会使应天府城中空无兵马，这就会给陈友谅造成可乘之机。而且，根据最初制定的作战策略，本应该先去灭掉陈友谅，然后再调转势头攻打张士诚。如果此时出兵与张士诚对抗，必然不是最佳的选择。
朱元璋并非不明白这其中的利害关系，但他一直遵循“缓称王”策略的原因，就在于此举可以极大地收揽民心。此时出兵营救小明王，其目的也在于此。如果只是考虑自身安危，恐怕就会因此暴露了自己的野心。所谓得民心者得天下，朱元璋早就深明这安邦治国的道理了。可喜的是，朱元璋虽然是一员武将，却并不是一个愚人。刘伯温提出的所有担忧，他早已有所考虑。只是这一战，并不单纯是要营救小明王，他更是要以此次冒险作为代价，去收编小明王的部队，为自身积蓄实力。
如果朱元璋的意图仅限于此，那么一切尚有挽回的余地。只是人心不足蛇吞象，朱元璋在成功解救了小明王后，却想要进一步扩大战果，继续发兵攻打张士诚势力范围内的庐州。虽然这一决定遭到了所有人的反对，朱元璋仍然一意孤行。
正当他在前线与张士诚酣战时，后方传来陈友谅攻打洪都的消息。朱元璋这才如梦初醒，惊出一身冷汗，如果陈友谅这时候选择的是应天府，那么自己这么多年打下的基业必将毁于一旦。朱元璋急忙命人从庐州撤兵，转而去增援洪都府。此外，他又命徐达和常遇春率领另一支部队驻守应天府，以防万一。
其实，在朱元璋得到洪都危急的消息时，此地已经被陈友谅围困了一个月之久。洪都具有非常重要的战略意义，它相当于应天府的门户，此处一旦失守，应天府必然唇亡齿寒。面对如此紧急的形势，朱元璋下达了“誓死保卫洪都”的命令。
在朱元璋抵达洪都之前，驻守洪都的是朱元璋的侄儿朱文正和心腹大将邓愈。面对陈友谅训练有素的六十万大军，朱文正和邓愈抵挡住了一次又一次的猛烈攻击，甚至在城墙上与陈军展开了肉搏战。
当时，陈军的准备非常充分，他们每个人手中都有一个簸箕状的盾牌，可以很好地防御火铳的攻击。陈军所用的攻城利器，乃是一架架巨大无比的撞墙机。在其全速撞击下，可以瞬间毁坏二十余丈的城墙。在如此艰难的条件下，朱文正与邓愈仍死死坚守着最后的防御。将士们成批地倒下，还没来得及布置新的防卫，陈军的又一次冲击接踵而至。据传，当时整座城墙都被将士的鲜血染成了红色，城下的护城河也已经被死去的尸体堵塞不通。他们在以自己的血肉之躯等待着朱元璋的援兵。
当朱元璋自身的军事力量逐渐强大起来后，他曾经亲率大军去攻打本属于陈友谅势力范围内的安庆。怎奈驻军强硬，安庆久攻不下，后又转而攻打陈友谅的老巢江州，并且一举拿下此城。陈友谅仓皇逃往武昌，其部下却有一大批人选择了归顺朱元璋。朱元璋本来是想一鼓作气拿下武昌，此时却意外收到了小明王的求救信息，朱元璋在权衡利弊后仍然选择去营救小明王。这也就给了陈友谅一个喘息的机会。
虽然遭到几次惨败，但陈友谅在武昌城中仍然布防了大量精兵。在得知朱元璋出兵前去营救小明王的消息后，陈友谅马上率兵前来征伐。不过，他选择的第一个目标不是应天府，而是朱元璋占据的另一个重镇——洪都府，并且把洪都府整整围困八十五天。在这场漫长的拉锯战中，陈友谅后方的粮草供给渐渐不足，不得已之下才选择“网开一面”，他东出鄱阳湖，试图引对方前来应战。
为了一举歼灭朱元璋，陈友谅总共率领了六十万人马、数百艘战船前来征伐。尽管出征之心颇盛，但在经过了近三个月的持久战后，这一支庞大的军队已经疲惫不堪，军中又有不少因病而死的情况，所以此时陈军的士气并不高。相比之下，朱元璋带来的人马虽少，但将士们急于解救城中被围困的兄弟们，此时个个都恨不得决一死战。而且，因为要准备长途作战，陈友谅选择的都是大型战船；朱元璋这一方多乘坐小巧灵活的便船。从这两方面来看，陈友谅一方都明显落在了下风。朱元璋也早已经看明了这一点，他采用了一个效法三国东吴的作战方式——火攻。
终于，双方的军队在鄱阳湖上开战了。朱元璋一声令下，军中火炮、火铳、火箭等物一时间纷纷射向陈友谅的战船。与此同时，朱元璋还暗地里派出了一支敢死队，他们驾驶着装满了火药和干芦苇的小船，从陈军背后纷纷驶近后，一把火点燃了船上的干草，顺风把小船从大船缝隙之间摇了进去。霎时间，千万艘连在一起的战船全都变成了火的海洋。陈军此时也不知是该先救火，还是应该积极地备战，亦或者仓皇逃命，所有的将士全都乱成一团。有侥幸从火海中逃生出来的船只，奔着湖口的方向疾驶而去，只要出了湖口，便多了一丝活命的机会。但朱元璋早就派人锁住了湖口，来者必杀之。面对前后夹击，陈军已经毫无生路。
首战告捷，极大地鼓舞了朱元璋大军的士气。这一战，史称鄱阳湖之战。虽然在鄱阳湖遭遇了挫折，但陈友谅并没有就此气馁，他也想到一条火攻的妙计。
陈友谅率领逃出来的部队很快调整了战斗状态，他们选择以巨舟逼进，同时箭弩齐发，使对方的小船没有丝毫靠近的机会。待到两军快要交锋时，陈友谅又命人高举火把，居高临下投掷到小船上。一时之间，火焰又很快在湖面上蔓延开来。只是这一次蔓延的方向是朱元璋这一方，甚至连主帅的指挥船只都陷入了火海中。
当时，陈友谅一方的指挥将领是张定边。张定边并没有打算用火攻歼灭朱元璋，他只是以此来吸引朱军主力，另外暗派了一支精锐队伍直接向朱元璋的帅船冲杀而来。所谓擒贼先擒王，若是能够擒下朱元璋，这场生死之战也就能很快结束。待到朱元璋发现情况不对后，他在左右船只的护卫下急忙掉头。怎奈一时间慌不择路，又兼船大水浅，竟然在离岸不远的地方搁浅了。眼见朱元璋已经被逼上死路，陈军士兵们一拥而上，誓要取下朱元璋的项上人头。
庆幸的是，此时朱元璋身边有两员以死相搏的大将，程国胜和陈兆先。二人见形势不妙，程国胜跪下先请罪，然后说：“古人都说大丈夫应该杀身成仁，臣不惧怕死，唯求死得其所。”说完，他便请求朱元璋脱下衣冠与自己交换，又嘱托陈兆先一定要保住主公性命。说完此话，已经假扮成朱元璋的程国胜面向陈军射来的乱箭，在身中数箭后，仰身栽入鄱阳湖中。陈军见“朱元璋”已经被射杀，也就不再去管船上其他人员的生死。陈兆先趁此机会带着朱元璋悄悄下水溜走，由此朱元璋才捡回一条命。
这边军队一边高呼着朱元璋已死，一边马上转身又投入到了战斗中。朱元璋带来的士兵听说主帅阵亡，大家已经无心恋战，双方的胜负眼见即将分晓。正在这时，前来救援的常遇春乘船赶到。他远远地搭弓射箭，一箭命中陈军帅船上的张定边。
虽然前面已经告捷，但此时再面对常遇春这等勇武之将，张定边心中并没有胜算。又因刚刚受了箭伤，张定边决定马上鸣金收兵，想要主动撤出鄱阳湖的战场。但常遇春的队伍早已经把陈友谅的水军围堵得水泄不通。陈友谅和张定边越是急于从战场上脱身，他们的船只也就越是横冲直撞而没有了章法。常遇春选择了以不动制万动，只是远远地搭弓射箭，把陈军牢牢控制在战场中央。此刻的陈军就像是案板上等待人们随意宰割的肉，丝毫没有抵抗和防御的能力。
在一阵乱箭之中，主帅陈友谅被乱箭射中头部而一命呜呼。张定边见主帅已亡，深知再无死战的必要。他登上一艘大船，命人全力以赴冲向出口处，这才从乱战中捡回一条命。待到脱离了浅水区而进入了长江主干道后，张定边命人全力驶向武昌，他要把主帅阵亡的消息禀告给少主陈理。只要武昌尚在，便有机会为主帅报仇雪恨。
得知父亲被朱元璋杀死后，驻守在武昌的陈友谅的儿子陈理发誓要为父报仇。但不等他起兵，朱元璋的人马已经把武昌城围了起来。
在率领军队逆流而上时，朱元璋曾赋诗一首，曰：“马渡溪头苜蓿香，片云片雨过潇湘。东风吹醒英雄梦，不是咸阳是洛阳。”从这首诗中，能够看出朱元璋气吞山河的帝王气概。
朱元璋大军抵达武昌城下后，朱元璋命人安营扎寨，把武昌团团围住，又命廖永忠、康茂才筑水寨，断了武昌出城的水路。当陈理听说朱元璋率兵前来攻城时，他忙召大将张定边询问该如何应对。张定边献计屯兵高冠山，以死来拒敌。陈理采纳了张定边的策略，并拨给他两万精兵镇守高冠山。
张定边的策略确实奏效。高冠山在武昌城东，山势险峻，难以攀爬，是一处易守难攻的天然关隘。守住了高冠山，也就守住了武昌城的东大门。面对这一道天然屏障，朱元璋的队伍攻打了数次，皆被张定边击退。为了鼓舞士气，朱元璋在军中发号重赏令。在第二天的攻防战中，傅友德悄悄带着五百名壮士冒着生命危险从后山爬了上去。守兵见有人偷袭，慌忙万弩齐发，傅友德迎面中箭，肋下又中一箭。然而傅友德不但没有倒下，反而激发出更大的杀敌勇气。前来接应的郭兴在乱战之中被砍断了左手，他高喊一声，只用右手继续奋力杀敌。张定边眼见朱军已经杀红了眼，这才明白自己已经在气势上输给了朱元璋。面对如此凶猛的攻势，高冠山已经守不住了。慌乱之中，张定边决定鸣金收兵，躲回了武昌城内。
陈理见已战败，忙问部下如何是好。这时，平素以骁勇著称的陈英杰出来禀奏说：“遥想当年，关云长可以凭借一己之力在千军万马之中斩杀颜良，张翼德可以一人一骑而独挡曹操百万雄师。末将虽然不能与关张二人相提并论，但也愿意以身冒险潜入敌营，取那放牛郎的人头回来，以报主上知遇之恩。”
陈理见部将之中有如此忠勇之人，不禁喜上心头，但他同时又有所担心，于是问道：“我也很佩服爱将你的忠勇之气，但敌军有二十万雄师，将军你只身一人深入虎穴，恐怕是凶多吉少，不知可有什么妙计？”
陈英杰回禀说：“以末将看来，吴军虽然勇猛，但如今他们立营未稳，又兼刚刚大战一场，元气必然有伤。末将认为，当趁对方整顿兵马之时乘虚而入，出其不意，方可成功。”陈理点头称是，又表述了一番对其身家性命的担忧。陈英杰豪迈地说：“如果能够斩杀朱元璋，解了武昌之困，我这身家性命，虽死而无憾。”说罢，君臣之间不禁怅然一番。
这天夜间，陈英杰换上了朱军的服装，怀中揣上利刃，悄悄地混入到了朱军大营。正如他预料，朱军官兵经过连续多日战伐后，需要安歇休养，军中戒备颇为松懈。陈英杰轻易地躲过了几处哨兵，转身来到了主帅营帐。他用刀划开了营帐的背面，只见帐中有一人正坐在灯火之下看书。“想必这人便是那放牛小子朱元璋。”陈英杰想到此处，抽出腰刀，准备入帐刺杀朱元璋。
也是朱元璋命不该绝，他在灯光之下隐隐约约感觉到背后吹过一阵寒风，多年的征战经验使他产生了本能的躲避反应。闪过陈英杰一刀后，朱元璋忙喊道“有刺客”。不等陈英杰刺出第二刀，守在帐前的侍卫已经进帐将其立地斩杀。
第二日，朱元璋命人提着陈英杰的首级前去武昌城下叫阵。陈理见此情景，悲痛欲绝。朱元璋没有强行攻城，他派出了陈友谅的旧友罗复仁入城劝降。陈理自知守城无望，便也识趣地归降了朱元璋。在战胜陈友谅父子后，朱元璋决定挥兵东向淮河地区，他的下一个目标便是盐商贩子出身的东吴王——张士诚。
张士诚率领的起义军，一直是朱元璋的心头之患。相比朱元璋参加红巾起义军的经历，张士诚完全是靠自己的战斗能力和高远谋略打下了一片江山。
张士诚出身私盐贩子，因不满朝廷征收重税而在泰州起义。拉起起义大旗后，张士诚根据自身特点，决定首先在农村地区开始扩张军事实力。在取下泰州城时，张士诚巧用了一计。他先诈降归顺，待到清楚地了解到城内并没有特殊防备后，在天未明时纵火登城。城外驻守的士兵以城上火焰为号，趁着夜色，轻而易举地攻下了泰州。自此之后，张士诚队伍攻城略地的势头一路高涨，先后拿下了高邮、兴化、通州等地区。在站稳根据地后，张士诚很快就在高邮自称“诚王”（吴王，乃是其后改号。因要与朱元璋“吴王”相区别，民间则称张士诚为东吴王，朱元璋为西吴王），定国号为“大周”，改元“天祐”。
当时，以小明王为首的起义队伍定国号为“宋”，另外，徐寿辉也自称为帝，定国号为“天完”。而当时的朱元璋，还只是郭子兴部下的一名普通将领。
所谓树大招风，张士诚的快速壮大，也使他成为元军攻击的一个重要目标。为了一举歼灭张士诚，元朝廷派丞相脱脱率大军亲征，更有西域番军前来助阵。当时，脱脱大军来势相当凶猛，书中记载：“旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者。”张士诚即将与这样一支军队在高邮城外展开生死一战。
张士诚义军大败，无奈之下只好回高邮城坚守不出。脱脱大军先把高邮团团围住，又分出两支军队分别去攻打天长、六合，在此期间还与郭子兴、朱元璋一系的队伍有兵戈接触。好在此时朱元璋并不是被攻打的主要对象，短短交战后，脱脱军团仍旧把主要精力放在高邮城。转眼间，高邮城已经被围困一月有余，城中粮草开始供应不足，守城的士兵面对日夜不断的攻城队伍也快要撑不住了。在外无援兵、自身又无法突围的情况下，张士诚眼看就要被困死在高邮城中。这个时候，有人建议向元军缴械投降。然而就在危急之际，元朝廷内部出现了争斗，这样脱脱军便不战自退了，张士诚得以解围。
元至正十六年（1356年），张士诚命弟弟张士德以三千人马攻下了平江，其势力范围进一步扩大。此时，朱元璋刚刚在金陵站稳脚跟。尽管他在名义上仍然效忠于小明王，但朱元璋已经在为自己未来的发展思考了。他意识到自身的处境并不乐观，南有陈友谅，北有元军，想要不被前后夹击，他必须结交盟友。于是，朱元璋便把目光转向了张士诚，他致书一封，希望能够与张士诚互相睦邻、和平共处。张士诚在看完这封信后，没有表态，却把来使扣留了。自古以来，两国交兵不斩来使，这是规矩。张士诚把使臣扣留，其言下之意已经非常明显。朱元璋意识到自己不只是被腹背夹击，而是已经被四面围攻了。
朱元璋在不断成长的过程中，不论是为人处世、用兵用将，亦或者是对外的交往，都是采取相当谨慎的态度和方针。为了在四面楚歌的环境中求生存，他不得不把自己的锋芒掩藏起来，并试图采取结盟的方式来保存自己的军事势力。
此时朱元璋的军事力量与张士诚相比，根本不可同日而语，所以张士诚在收到朱元璋的结盟之约时，对这样一个小头领的示好显得不屑一顾。张士诚不但不愿意与朱元璋结盟，他更是把朱元璋看成是自己豪取天下的羁绊，唯有尽快把其消灭，才能使自己的队伍长驱直入。朱元璋不知道，张士诚之所以不愿意与自己缔结盟约，是因为他早就有了更好的结交对象。此时，张士诚竟然选择了投诚元军。
本是打着起义的旗号而招兵买马，现在却向元军投诚，很多人想不通其中的原因。如果说攻打小明王是为了争夺天下尚情有可原，那么在面对朱元璋的主动示好时却选择投降元军，这让很多人都对张士诚最初的起义动机产生了怀疑。其实，张士诚也是迫于形势而走了一条不能回头的路。
当时，张士诚在与朱元璋的数次交战中损失了大半军马。而且，早已经向元朝投降的方国珍又前来攻占昆山和太仓，这就使得张士诚两面受敌。面对战场上的连连失败，张士诚的大周政权已经岌岌可危，政权和军心都已经开始动摇。而且在张士诚起义征战的过程中，为了快速扩充自己的实力，他曾经招纳了大批的元朝旧臣和投降地主作为朝中参政议政的力量。在建立了政权后，因为出身等方面的原因，这支起义军根本不懂得参政议政和国家治理，于是就不得不极大地依靠着元朝旧臣来维持整个政权的正常运转。
张士诚是一个相对开明的皇王，为了广纳贤才，他下令凡是天下有才之士，不问出身、不问过往，只要愿意效忠于大周，本朝必以重金聘请，出行车马、居住屋舍一应备好相待。虽然此举为大周招纳了一些人才，但客观上也造成了鱼龙混杂的现象。穷苦百姓出身的起义军和地主、元朝旧臣之间有着不可调和的矛盾，这就为张士诚的大周政权的瓦解埋下了祸根。这群元朝旧臣当初选择投降张士诚，实则是再明显不过的政治投机。当看到战事不利，他们又开始蛊惑张士诚投降元王朝，建议他借助元军的势力来和朱元璋对抗。此时的张士诚，正在左右摇摆之际，他向最为信赖的将领、他的亲弟弟张士德征求了意见。对方只说出了八个字：“可降元朝，以为之助。”
或许是听从了张士德的建议，或许是他自己再无普济苍生的心愿，很快，张士诚便向元廷投降了。当时，元廷已经无力去应对起义军四起的状况，见有张士诚这一支大军前来投诚，元朝廷不禁大喜。如此一来，他们可以借助张士诚的力量去剿灭其他起义军。张士诚投降后，元朝廷封他为太尉，命他去镇压江南起义军。张士诚率领本部人马与元军一起，向着朱元璋这一支起义军杀将而来。
1358年至1363年的五年时间中，张士诚与朱元璋的队伍交锋数次，战场涉及江浙等区域，但双方互有胜负。在此背景下，朱元璋才写出那封议和的书信。但这封有着明显示好意图的书信并没有唤醒张士诚的良知，相反，张士诚却认为这是朱元璋因无力抗争而前来求降的表示。张士诚不但没有答应朱元璋的求和，更是趁着小明王韩林儿和刘福通分兵北伐，开始大肆攻占苏北和鲁南的红巾起义军的地区，他自己的势力范围向北扩展到了济宁地区。
更令人遗憾的是，张士诚背弃了当初起义的誓言，转而开始了纵情享乐的奢靡生活。根据史料记载，张士诚手下将领们个个居功自傲，他们放弃了对军队的训练，而是把征战所获得的财富竞相私吞，大起高楼、购买田地、蓄养歌妓，一味贪图酒肉声色的享受。据说，这些有功将领们仅仅一顿宴席就消费了千石的粮米。张士诚的四弟张士信更是毫无忌惮地在家中召集歌妓饮酒作乐。张士诚不但没有出面制止这些奢靡浪费的行为，他自己也在纸醉金迷的生活中迷失了自我。
对于这件事，明朝诗人高启曾作一首诗来讽刺张士诚，诗曰：“水绕荒城柳半枯，锦帆去后故宫芜。穷奢毕竟输渔父，长保秋风一幅蒲。”由此可见，张士诚的穷奢极欲已经引起了民间极大的反感。当时，很多有识之士也有所担忧，有人曾上书劝谏说：“当初主公起兵举事，人们竞相前来响应，这都是因为我们共同受着元朝的苛政。然而今日主公不能谨记当初的苦难，甚至不去体恤普通百姓民情，而是一味安逸享乐，这和元廷当日的举动没有什么不同！一介明主，在后方应当帮助百姓休养生息，在前线应当誓死杀敌而永不退缩。奈何今日这样闭城自守，日日燕舞莺歌，这又怎么能长治久安呢？”劝谏之人虽然言辞恳切，却没有打动张士诚的心。
为了满足权力私欲，张士诚又颁布诏令，进一步加大了对劳苦大众的盘剥。随着其内部政权的一步步腐化，刚刚摆脱了元朝统治的百姓，又陷入了水深火热之中。这也使人们更加渴望有一个明主来普济天下苍生。朱元璋的出现，遂成为民心所向。
在元朝廷的庇护下，张士诚集团的军事力量达到了巅峰，其实际控制的疆域也达到了空前的规模。与之相对应的，则是张士诚无限膨胀的野心和欲望。张士诚曾三次向元廷上书要求封自己为王。然而这一要求却遭到了拒绝。张士诚一怒之下，宣称脱离元廷，并拒绝再为元朝纳粮，同时他自立为“吴王”，并分封百官。这也意味着，张士诚已经得不到元朝的任何资助，他开始了独自争夺天下的道路。他瞄准的第一个攻击目标，就是距离自己最近的小明王韩林儿。
但令张士诚万万没有想到的是，小明王虽然不堪一击，他请来的救兵朱元璋却不好对付。而更令张士诚想不到的是，朱元璋在保下小明王后并没有班师回朝，却选择了继续东征，向着自己的大本营杀来。
朱元璋以迅雷不及掩耳之势先后攻破了江阴和长兴两处关键的军事要地。如此一来，张士诚所在的大本营苏州城便成为了毫无屏障的目标了。更为严重的是，在江阴一战中，张士诚的亲弟弟张士德被俘获。张士德倒也有几分英雄气概，他被押送至金陵后，绝食而亡。张士德素来勇武过人，他的功绩也最大。眼看着自己的亲弟弟死在了朱元璋手里，张士诚恨不得马上取了他的项上人头。但面对朱元璋的凶猛攻势，张士诚这一方的士兵们却已经没有了战斗的激情。
或许是命不该绝，朱元璋本打算继续东征时，盘踞在长江上游的陈友谅却悄悄出兵，客观上为张士诚解了一时的危机。陈友谅本是想趁着应天府城中无兵时，先取洪都，然后直取金陵，试图在朱元璋的背后给予致命一击。但陈友谅的愿望并没有达成，相反还被朱元璋将其父子悉数歼灭。
在武昌大败了陈友谅父子后，朱元璋于元至正二十五年（1365年）十月，开始挥师东进，终于把争夺天下的矛头指向了盘踞在江淮流域的张士诚。此时进军，朱元璋势头正猛，他的军队在短期内便拿下了通州、兴化、盐城、高邮、泰州、宿州、安丰、濠州等要地，彻底将东吴王的势力从江北地区赶了出去。
次年八月，朱元璋又对东吴王展开了第二次攻伐，这一次的主要目标是杭州和湖州。在经过两个多月的战斗后，两地的守军纷纷缴械投降。此时，张士诚只剩下平江唯一一个城镇。拿下了平江后，也就彻底解除了东吴王张士诚的威胁。至此，朱元璋便基本统一了整个南方地区。
此时，元朝内部已经四分五裂，同室操戈的故事不断上演着，这也使朱元璋更加坚定了一统天下的信心。朱元璋终于下达了举兵北伐的决定。而在此之前，朱元璋已经新立国号为“明”，开始了“洪武”纪年。
当时，元朝正值顺帝统治时期。虽然身体内流淌着蒙古人骁勇善战的血液，但元顺帝并没有如祖先那般勇武的精神，他只顾着自己寻欢作乐。面对朱元璋北伐的二十五万大军，元顺帝似乎不急于去思考应对的策略，而是一味躲在后宫日日声色犬马。对他来说，仿佛只要不去看、不去听、不去思考前方的战事，起义的队伍就永远都不会危及自己的统治。
虽然元朝统治已经名存实亡，但对朱元璋来说，此次北伐仍然不是一蹴而就的事情。朱元璋害怕历史会重演，害怕自己耗尽了心血而争取来的半壁江山会输得一干二净。尽管有徐达和常遇春这般大将率兵，朱元璋仍嘱托要谨慎缓行、稳扎稳打，切不可急功近利，以免此行成为一场有去无回的悲剧。
然而等到真正与元军开战后，朱元璋才发现当初的担心是多余的。在山东、河南、陕西等地，每当要与元军短兵相接时，对方要么是望风而逃，要么便是假装抵抗一下就很快选择了投降。此时，已经没有任何一个人愿意为元朝皇帝卖命了。在这场势如破竹的北伐中，唯一的战斗，发生在攻打洛阳时。
洛阳城的守将名叫脱因帖木儿，他是元朝名将扩廓帖木儿（又名王保保）的弟弟。在守卫洛阳之前，脱因帖木儿曾在山东被徐达和常遇春击败过一次。当时，徐达、常遇春挥师北伐，进攻山东。王保保并没把徐达和常遇春放在眼里，他将自己的主力都拿去对抗与他争权的李思齐，而将山东留给弟弟脱因帖木儿驻守。脱因帖木儿根本不是徐达、常遇春的对手，在济南时，他还没醒过神来，山东已被迅速攻下。到了洛阳后，脱因帖木儿为了一雪前耻，他在城外聚集了五万军队，要与明军决一死战。但这群看似数量众多的队伍，仍然禁不住常遇春的横冲直撞。脱因帖木儿再一次折在明军手下。
从此之后，元朝的军队一听明军来袭，个个闻风丧胆。1368年，明军进逼到北京城下时，手握重兵的王保保和李思齐等人不但不主动出击，却为了权力斗争而使几十万的军队互相残杀。待听到明军的呐喊声时，二人才反应过来明军已经兵临城下了。怎奈此时的元军早就没有战斗的气势，士兵纷纷弃械逃命，连皇城中的元顺帝和后妃、太子等人也弃城而逃。
攻下了张士诚之后，选择北伐取代元朝的统治，这场远距离的征战却只用了十个月的时间就取得了全面胜利。朱元璋以微小的代价换来了整个北方的太平。自此，中原大地重新统一，朱元璋的大明王朝终于开始了。