孙权下定决心要联刘抗曹，派遣周瑜、程普、鲁肃等率三万精兵赶往前线。此时最着急的莫过于刘备，可以用“心急如焚”来形容。因为曹军不断紧逼，而东吴那边一直没有消息。正当刘备一筹莫展时，周瑜率军到了。
盼星星盼月亮般的终于等到了周瑜，刘备心里总算暂时安顿下来。他见到周瑜，直接问了自己最关心的问题，便是周瑜带了多少兵马。周瑜如实说带了三万人，刘备听到这个数字，刚刚安顿的心情又生波澜，面对来势汹汹曹操几十万大军，这点兵实在太少了。尽管周瑜信心满满，刘备顿时感觉到前途暗淡。
赤壁之战就这样拉开帷幕，关于这场以少胜多的杰出战例，国人可谓家喻户晓，很大原因在于《三国演义》将这场战争描述得相当精彩。“连环计”“苦肉计”“反间计”“借东风”“草船借箭”等，令人眼花缭乱、惊心动魄，但实际上，除了蒋干曾经到过周瑜处外，其他的基本上都是虚构。
赤壁之战看上去轰轰烈烈，过程并不复杂。曹军从江陵顺江而下，孙刘联军从樊口逆流而上，双方在赤壁(今湖北赤壁)附近打了一仗，初战孙刘联军取胜。曹军不得不停止前进，把战船停靠在长江北岸的乌林(今湖北洪湖)，双方进入了对峙阶段。
虽然曹军和孙刘联军初战不利，但这并没有影响曹操的好心情，他觉得以自己的实力，击败对岸的敌人只是时间问题。兴致不错的曹操，在乌林与诸将宴饮时，写下了著名《短歌行》，“对酒当歌，人生几何？譬如朝露，去日苦多。慨当以慷，忧思难忘。何以解忧，唯有杜康。青青子衿，悠悠我心。但为君故，沉吟至今。呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。明明如月，何时可掇？忧从中来，不可断绝。越陌度阡，枉用相存。契阔谈宴，心念旧恩。月明星稀，乌鹊南飞。绕树三匝，何枝可依？山不厌高，海不厌深。周公吐哺，天下归心。”
周瑜的心情却有些糟糕，长时间的对峙对于他来讲并非好事，毕竟曹操兵多将广，又吞并了荆州，后勤保障没有问题，而且随着时间推移，曹军渐渐适应南方气候和水战，会变得更加难以对付。
所以对周瑜来讲，最好的方式是速战速决。他发现了曹军有两个非常致命的弱点，一是曹军水土不服、瘟疫流行，战斗力大为削弱。二则曹军不善水战，此时正值寒冬，北风劲吹，战船颠簸，曹军将所有战船连在一起，宛若平地一般，表面上看有利于曹军作战，但实际上为周瑜采用火攻创造了条件。
最好的取胜方式无疑是火攻，周瑜部将黄盖提建议说：“今寇众我寡，难以持久。然观操军船舰首尾相接，可烧而走也。”周瑜心中也是如此盘算，但火攻虽好，如何才能接近曹军把船点着呢。黄盖又献一计——诈降。周瑜首肯后，黄盖连夜写信给对岸的曹操，假称自己要率军投降。
面对黄盖的投降请求，一向多疑的曹操居然全盘相信。这很大原因在于曹军一直以来所向披靡，无人敢与之抗衡，荆州之主刘琮等都闻风而降，曹操想黄盖等人也被吓破了胆，于是没有产生太多疑心。
黄盖准备了战舰数十艘，装满了柴草，又浇了油，蒙上篷布，浩浩荡荡驶向对岸。曹军这边毫无戒备，一心想着接应前来投降的黄盖，没想到黄盖的船队驶近后一起放火，火借着强劲的东南风，迅速蔓延到岸边，曹军的船连在一起，难以独立逃脱，顷刻间战船和军营全部起火，曹军瞬时大乱，不是被烧死，就是被淹死，周瑜的水军则全线出击，大举反攻，曹军彻底被击溃。
曹操领着残兵败将从西北逃走，经过泥泞不堪的华容道向江陵退却，期间狼狈不堪。到了江陵后，暂时喘了口气，但他已无心收拾这个烂摊子。让曹仁、徐晃收留部队留守江陵，经过襄阳时，又令手下乐进镇守襄阳，自己则头也不回地撤回了北方。
不可一世的曹操为何会遭遇赤壁惨败？最重要原因应该是轻敌冒进。曹军在平定北方时相对顺利，所以觉得自己可以纵横天下，难遇敌手。南征之后，刘琮投降，一切显得非常顺利，这更让曹操感觉良好，好到有些忘乎所以。
但毕竟曹军多为北方人，论水战尚不是孙权的对手，如果能依照贾诩建议，对孙权采取怀柔政策，集中精力消灭刘备，恐怕会是另外一个结局。但曹操却选择继续东进，直接威胁到孙权安危，孙刘联合殊死一搏，加之运气又站到了对手一边，曹操最后只能吞下惨败的苦果。
曹操失败可能还有另外一个重要的原因，那就是郭嘉的早亡。郭嘉是曹操最为信任的谋士，他的谋略水平的确对得起曹操的信任。当年曹操战吕布，深感疲惫，准备撤军，郭嘉力主坚持再战，最后终灭吕布。曹操在官渡大战袁绍，有人提出袁术、孙坚会偷袭许昌，郭嘉认为问题不大，应该安心与袁绍作战。曹操远征乌桓，担心刘表会背后插刀，郭嘉认为刘表只是个“座谈客”，不足为虑。事实证明，郭嘉的分析都得到了应证，可谓神机妙算。但就在刘备遇到诸葛亮同一年，郭嘉却因病去世，如果郭嘉不死，曹操是否会遭遇大败不得而知。据《三国志》记载，曹操赤壁败退后，曾经非常痛心地说：“郭奉孝在，不使孤如此。”
这当然是后话，历史从来没有假使。曹操前脚离开江陵，周瑜、刘备就已经兵临城下。江陵是南郡的治所，南郡则是荆州的腹心，战略地位非常重要。占据江陵，向北可威胁襄阳，进而打开北进的道路，向西可攻取益州，向东则可以屏障江东，如果不占据南郡，对孙权而言，赤壁大胜的意义将大打折扣，因为盘踞在此的曹军可以随时攻击吴地。
正因为如此，赤壁之战后不久，周瑜便马不停蹄地赶往江陵。曹操不愿意轻易放弃这个战略支点，留下曹仁、徐晃等大将坚守。周瑜赶到江陵后，将军队驻扎在长江南岸，与曹军隔江而望，并没有急于动手。他听取手下大将甘宁的建议，让甘宁率军沿江而上，抢占了夷陵(今湖北宜昌)，扼住荆州西大门和进入蜀地的关口，伺机实现对江陵的合围。
曹仁为了确保江陵的外围安全，派兵前往夷陵攻击甘宁。甘宁兵寡不支，此时周瑜面临重要抉择，是分兵救援甘宁还是固守。如果分兵，曹仁渡江来袭恐怕很难坚守，如果不救，失去夷陵将对整个战局产生不利影响，也容易造成士气低落。在后来成为东吴名将的吕蒙的建议下，周瑜亲率军队直扑夷陵，与甘宁里应外合杀退了曹军。
夷陵之战取得大胜后，吴军士气高涨。周瑜回师江陵，一鼓作气率军渡过长江，对江陵发起了总攻，周瑜身先士卒，在作战中被流矢击中，但装作浑然无事，坚持战斗。在周瑜所部的猛烈攻击下，坚守江陵的曹仁渐渐感到不支，在顽强坚守一年多后，被迫弃城而走，周瑜取得了至关重要的一胜，江陵成为了孙权的势力范围。
刘备此时又在做什么呢？虽然赤壁之战名义上是孙刘联盟，但刘备整个过程中几乎寸功未立，本来想到江陵好好表现一下，他主动请缨渡过长江攻击曹仁，但一如既往又吃了败仗，只好跑回了江南。
不过这对刘备并非坏事，在周瑜和曹仁死拼时，刘备却南下先后占领荆南四郡，这四郡分别是武陵(治所在今天湖南常德)、长沙(治所在今天湖南长沙)、桂阳(治所在今天湖南郴州)、零陵(治所在今天湖南零陵)，这四郡地处偏僻，大多是贫苦之地，原来太守的实力很有限，所有没有费刘备太多力气，《三国志》上说：“南征四郡，武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。”
《三国演义》中将刘备占领四郡称之为“偷取”，实际并非如此，刘备占领四郡应该是完成孙权和周瑜交办的任务，周瑜或许认为刘备成事不足败事有余，不如让他去平定四郡，这四个郡地处偏远，经济不发达，没有太多的战略意义，即使刘备占据后不交出，也无关大局。
刘备深知此点，困守四郡不会有太大发展。在周瑜击败曹仁占据江陵之后，他迫不及待请求周瑜分给自己一块地盘，以便能够立足。周瑜觉得一点地方不给刘备，似乎也说不过去，就将一块不大的地方给了刘备，这个地方叫做“油江口”，刘备后来改名“公安”(今湖北公安)。虽然作为孙刘联盟中的一方，得到这样的待遇，看上去有些憋屈，但就贡献度而言也算得上公平，刘备只好暂时将就，毕竟还是在荆州找到一块立足之地。
此时的形势是这样的，孙权从西到东控制了夷陵、江陵、江夏一线，长江中游尽在掌握。曹操控制了荆州的襄阳和大部分北方，刘备只得到了一小块地盘——公安，荆南四郡虽然暂时掌控，但偏僻贫瘠且不稳定。刘备对此当然不甘心，但没有太好办法，毕竟以他的实力是无法与孙权抗衡的。
正在这时，孙权意外地将自己的妹妹许给刘备，孙权这样做并非畏惧刘备，更多的是为了笼络和监控，这位孙小姐不是省油的灯，据史书记载，她的性格颇像父兄，为人豪放，身边总有上百个侍女护卫，刘备每次见她都感觉忐忑不安，这位女中豪杰还从吴地带来不少随从，经常惹麻烦，孙夫人对赵云敬畏三分，刘备就让赵云替自己看住这位惹不起的孙夫人。
蛰居在公安的刘备，想起了自己的大舅哥，周瑜不肯给他地盘，他只能向周瑜的老大去讨要。公元210年春天，刘备到京口(今江苏镇江)面见孙权，他此行的目的只有一个——“求都督荆州”，也就人们常说的“借荆州”。说准确点是借南郡，刘备的理由是周瑜给的地盘太小，自己人多而无法安置。
周瑜听说刘备面见孙权，要求借南郡。最直接的反应是大怒，毕竟江陵是用一年苦战打下的，为此自己还受了伤，怎么能如此轻易送给刘备呢。在周瑜看来，将南郡让与刘备，无疑与虎谋皮，于是他上书孙权，说：“刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者，愚谓大计宜徒备置吴，盛为筑宫室，多其美女玩好，以娱其耳目，分此二人，各置一方，使如瑜者得挟与攻战，大事可定也。今猥割土地以资业之。聚此三人，俱在疆场，恐蛟龙得云雨，终非池中物也。”
什么意思呢？就是建议孙权软禁刘备，让他声色犬马、花天酒地，然后把张飞和关羽分开，安置在不同的地方，让周瑜这样的将领把他们控制起来，带着他们作战，这样大事就可以成功了。如果随意分割土地资助他们，让他们三个人聚在一起，就如同蛟龙得到云雨一样，到最后就无法控制了。
周瑜的建议具有可行性吗？有人给出的答案是肯定的，此时刘备在京口，孙权扣留他易如反掌。而在荆州，周瑜的军队对于关羽、张飞来说占有绝对性优势，制服关、张也非难事，这样做没有太大问题。
但也有人说这个建议不可行，软禁刘备不难，但制服关羽、张飞无疑是痴人说梦，关、张死忠于刘备，他们得知刘备被软禁，一定会殊死一搏，怎么会甘受周瑜掌控，到最后很可能两败俱伤，最终让曹操趁虚而入。
孙权大概倾向于后一种意见，再加上鲁肃等人的反对，他最终拒绝了周瑜的建议。周瑜听说自己的建议被拒，立即赶到京口去见孙权。他见到孙权后提出了一个更宏大的战略建议——领兵平定蜀地。具体来说是请求孙权批准自己和孙瑜，也就是孙坚弟弟孙静的长子一起伐蜀，灭了刘璋再灭张鲁，然后联络马超，让孙瑜留守益州，自己与孙权出襄阳威逼曹操，如此“北方可图也”。
孙权同意了周瑜的建议，周瑜从京口启程回江陵，不料走到巴丘(今湖南岳阳)一病不起，很快就命归西天，时年只有三十六岁，可谓英年早逝，天妒英才。周瑜之死，完全是自然死亡，与《三国演义》中的“三气周瑜”没有关系，那个传奇故事应是杜撰而成。
周瑜死后，鲁肃继任他的位置。鲁肃一直是坚定的联刘抗曹派，他上台后双方很快就达成了京口交易。《三国志·鲁肃传》说：“惟肃劝权借之，共拒曹公。”正是在鲁肃的坚持下，尽管有不少人反对，但孙权还是同意把南郡借给了刘备。对此曹操也大感意外，据说听到这消息时曹操正在写字，居然一惊之下把手中的笔掉落到地上。
这场交易最大的受益者无疑是刘备，刘备不顾安危，只身到京口，成功借取了这块战略要地，这也奠定了刘备发家的基础。没有南郡作为基地，以后进取益州，平定汉中，继而能三分天下，简直不可想象。当然，孙权也不是没有得到益处，一方面巩固了孙刘联盟，使得曹操不敢轻易南下，另一方面可以利用刘备为自己看家护院。
很快孙权就想对刘备发号施令，他派使者和刘备说，要求他组织兵马进攻蜀地。对于孙权这个要求，刘备内部意见不统一，有人认为这是一个机会，可以趁此发兵攻打西蜀，如果能攻而占之，可以极大拓展生存空间，而有些人认为这是孙权的阴谋，是想让刘备当炮灰，如果无法攻占蜀地，到时候很有可能进退失据，又会沦落到居无定所的局面。
刘备觉得后面的意见有道理，所以予以婉言谢绝。孙权也不好来硬的，既然刘备不准备出力，那只能自己干。他派孙瑜进军江陵，意图伐蜀，看上去是想将周瑜的战略进行到底。已经在南郡站稳脚跟的刘备，此时决定不再一味妥协，要想办法阻止孙瑜西进。
当然，刘备此时的实力还无法来硬的，他先是编了一个孙权可以接受的理由，说自己和益州之主刘璋都是皇室之后，目标都是匡扶汉室，如今要对刘璋兴师问罪，自己深感不安，汉室皇亲之间同室操戈，只会让亲者痛仇者快，希望孙权看在自己的薄面上，不要发兵攻蜀。
刘备不仅停留在口头上，他同时做了有针对性的部署，摆出一副不让吴军过境的架势，孙权看到刘备不含糊，心里也不是很有底，依自己的实力固然可以战胜刘备，但北边还有曹操一直在虎视眈眈，和刘备搞个两败俱伤，必定为曹操所趁，想来得不偿失，所以下令孙瑜撤兵。