刘备在荆州南部站稳脚跟，完成了隆中对的第一步。不过由于他实力有限，暂时还无法对益州有太多奢望。可万万没想到，没过多久，益州之主刘璋居然主动邀请刘备入蜀，这个幸福来得实在太突然，这份好事为什么又光临到刘备头上呢。
首先要感谢曹操，为什么这样说呢？曹操从赤壁大败而归，一时无力再扩张，故把精力转入治理内政上。但作为一代枭雄的曹操，注定不会沉默太久，建安十六年，即公元211年，曹操开始西征，他派司隶校尉钟繇和将军夏侯渊发兵，号称要攻打占据汉中的张鲁，实际上真正的目标是盘踞在关中地区的马超、韩遂势力。
曹操出兵汉中的消息传开，马超、韩遂自然不会坐以待毙，立即行动起来，组成了号称十万兵马的联军严阵以待。不过马超、韩遂不是曹操的对手，曹操亲率大军，从潼关北渡黄河，大败联军，马超、韩遂西逃，曹操平定了关中，下一个目标直指汉中的张鲁。
这让益州的刘璋非常不安，因为益州和汉中紧密相连，唇亡齿寒，一旦曹操攻陷汉中，那益州估计很难保住。在这种不安情绪的作用下，刘璋觉得完全依靠自己的实力很难抵抗曹军，需要强有力的外援来帮助自己。
为什么会选择刘备呢，这就是刘备要感谢的第二个人，此人是刘璋手下的重臣——张松。史书对张松的评价是“有才无德”，但刘璋却很信任他，让张松做了自己的“别驾”。只是张松并不满足于此，他心里有自己的小算盘，他始终觉得刘璋羸弱，益州迟早会不保，为了自己的前途命运，他需要找一个可靠的下家。
张松的首选并非刘备而是曹操。长期以来，刘璋畏于曹操的实力，一直努力和曹操交好，有次他派张松做使者去许昌见曹操，张松觉得这是一个难得的机会，想趁此机会和曹操共商献蜀大计，他满怀豪情到了许昌，但结果却非常失望，曹操对张松表现得很冷淡，张松觉得自己是热脸蛋贴到了冷屁股上，一气之下，张松打消和曹操合作的想法，把希望寄托在刘备身上。
张松找到寝食难安的刘璋，向他建议应该趁曹操没有拿下汉中前攻取此地，否则益州危矣。但只靠现在刘璋的实力恐怕很难攻占汉中，所以可以请刘备入蜀，借助其攻打张鲁。刘备同样是汉室后裔，比其他人更为放心，用张松原话是：“刘豫州，使君之宗室而曹公之深仇也，善用兵，若使之讨鲁，鲁必破，鲁破，则益州强，曹公虽来，无能为也。”
刘璋头脑简单，尽管手下有不少人反对，但他还是决定听从张松的建议，于是张松就派法正去迎接刘备。
法正这个人，在联刘叛蜀的问题上与张松属于同一个战壕，他到荆州见到了刘备，说明了来意。刘备不会放过天赐良机，对法正予以很隆重热情的接待，这与张松在曹操那里得到的待遇形成天壤之别。法正心里感到很满足，便主动为刘备出主意，他说：“以明将军之英才，乘刘牧之懦弱；张松，州之股肱，以响应于内；然后资益州之殷富，冯天府之险阻，以此成业，犹反掌也。”这番话说得刘备非常心动，更加坚定了夺取益州的决心。
公元211年十二月，刘备开始动身入蜀。他留下了诸葛亮、关羽等镇守荆州，自己带着庞统等领兵向益州进发。
庞统，即是与诸葛亮齐名的“凤雏”。《三国演义》中司马徽曾经对刘备说过“卧龙凤雏能得一者，便可得天下”，事实上，真正向刘备推荐庞统的却是鲁肃，这位鲁子敬对刘备可谓真心好，在鲁肃的举荐下，刘备召见庞统与之谈论军国大事，确实感到庞统有出众的谋略和才干，不久刘备将庞统封为与诸葛亮平起平坐的军师中郎将。
为什么刘备要将诸葛亮、关羽、张飞、赵云等主力留下，而带一支偏师去益州呢？在这点上，可以看出刘备颇有谋略，虽然他对益州垂涎欲滴，但荆州毕竟是大本营，在是否能取得益州尚未确定的情况下，如果荆州有失，那过去取得的一切将毁于一旦，这点刘备看得非常清楚，同时也反映出刘备对此行能否实现目的并非信心满满。
不过入蜀之路比想象中要顺利得多，因为刘璋已下令沿途都要对刘备兵马予以充足保障。刘备一行先是顺利到达了江州(今重庆市)，随后又浩浩荡荡地到达成都以北的涪城(今四川绵阳)，刘璋得知刘备到达成都附近，亲自引兵出迎，双方“欢饮百余日”。
从一定意义上说，刘备是刘璋请来的“打手”，所以刘璋毫不并吝惜银子，给予刘备军队不少马匹、车辆、粮食等保障，同时还拨给一些兵马，大方到连刘备都感觉到不好意思。本来张松、法正和庞统此时都劝刘备劫持刘璋，但面对刘璋的盛情，刘备实在下不了手。
革命不是请客吃饭，度过这段欢愉的日子，刘备要带兵北上了。毕竟刘璋邀请自己来是去攻打张鲁的，再这样无休止吃喝下去实在说不过去，于是刘备率兵北进，摆出一付要全力进攻汉中的架势。
但刘备真想帮助刘璋去打张鲁吗？显然不是，刘备来益州心里装着自己的小算盘，打张鲁只是幌子，怎么能得到益州才是他心里真正所想。所以刘备率军北进到达葭荫关(今四川广元)便驻足不前。而这一停就是一年多，因为刘备对于下一步怎么做还未完全考虑好。
随军的军师庞统为刘备献出上、中、下策，选精兵奇袭成都，是为上策。放出风声假称荆州有急，做出回师救援假像，趁其不备吞并刘璋手下杨怀、高沛的部队，再进军成都，这是中策。退回荆州，以后再伺机攻蜀为下策。庞统劝刘备早下决心，否则形势会越发不利。
刘备经深思熟虑后选择了中策。无巧不成书，此时恰好曹操大举进攻孙权，孙权倍感压力，向刘备求救，于是刘备给刘璋写信，说曹军攻吴，吴地危急，现在需要自己回师救援，希望刘璋能再给自己上万兵马和粮草。
要说刘备这样的请求实在有些过分，他率部到了蜀地后大吃大喝后驻足不前，寸功未立便要打道回府，居然还提出这样的要求。刘璋再糊涂也不会同意这样的请求，但因刘备毕竟是自己请来的，也不好撕破脸皮，所以只答应给刘备四千兵马，粮草也减半提供。
此时最着急的莫过于张松，他不知道刘备回师是使诈，他请刘备来本来是为占据益州，但大事未成却要打道回府，看上去竹篮打水将要一场空。情急之下张松写信给刘备劝阻不要回师荆州，但这件事被自己的哥哥张肃发现，张肃害怕张松事情败露后连累自己，便大义灭亲，向刘璋告发了弟弟。
这下刘璋被彻底激怒，没想到张松吃里扒外，一种被蒙在鼓里的羞辱感刺激着他，震怒之他下令处死张松，并通知给各关隘严防刘备军队。这样刘备的戏就无法再演下去了，他索性撕破脸皮，先是动手杀了刘璋手下大将杨怀、高沛，然后留下将军霍峻守卫葭萌关，他自己带着庞统、黄忠、魏延等向成都进发，同时通知诸葛亮、张飞、赵云等入蜀增援，意图前后夹击，一举攻克成都。
攻击初始相当顺利，刘备率军突破白水关，进占与刘璋曾经“欢饮百日”的涪城，但走到雒城(今四川广汉北)的时候，遭到了顽强的抵抗，让刘备没有想到的是，在这个地方被阻击整整一年的时间，而在此期间，手下最得力的谋士庞统中流矢而死，可谓“代价惨重”。
相反，诸葛亮、张飞、赵云一路凯歌，先后拿下了白帝城和江州，本来他们是奉命与刘备会师成都的，但刘备被困在雒城，无法及时赶来，围攻成都的计划只好拖后。过了一段时间，刘备攻克雒城后引兵赶来与诸葛亮、张飞等合兵一处，将成都围成铁桶一般。
而在此时兵败于曹操的马超也引兵前来归降刘备，这个消息传到成都城内，刘璋的军心严重动摇。没过多久，刘璋决定放弃抵抗，开城投降，虽然当时城里尚有不少兵马和粮食，但为了避免血光之灾，不让百姓继续遭受战火洗礼，刘璋不想再打下去了。公元214年夏，刘备进入成都，这距离他离开荆州进入蜀地已经过了三年。
刘备终于取得了物产富饶的益州，开始论功行赏。关羽被任命为“督荆州事”，荆州军政大权自此交给了关羽。张飞被封为巴西太守，镇守重地。马超被封为平西将军，黄盖升为讨虏将军，赵云被封为翊军将军。刘璋原来的一些手下，如李严等人，也得到了刘备的重用，特别是法正，被刘备封为蜀郡太守，扬武将军，和诸葛亮并驾齐驱，一时间风头胜过其他人。
正当刘备沉浸在胜利的喜悦中时，偏偏有人要来煞风景，孙权此时派人来讨荆州。细想其实不难理解，当年刘备借荆州的理由是自己人多地少，无法安置。借得荆州后，孙权让他去攻取蜀地，又被刘备谢绝，而如今刘备却自己独吞了益州，孙权自然非常生气，他一方面派人将已经嫁给刘备的妹妹接回江东，另一方面派诸葛亮的大哥诸葛瑾前来讨要荆州。
刘备当然不会再把荆州还回去，他对诸葛瑾说：“须得凉州，当以荆州相与。”这话说得实在太气人。孙权听了感到震怒，决定采取行动，他趁刘备大军尚在蜀地，关羽还在江北之即，派大将吕蒙收复了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备听到这个消息，觉得孙权是要动真格的，而自己远非当年那般羸弱，所以也不愿意妥协。他亲率大军从成都赶回荆州，又派关羽进驻益阳，试图夺回被吕蒙所占据的荆南三郡。孙权当然更不会认怂，率领大军进驻陆口，又让鲁肃兵临益阳，与关羽形成对峙。
双方剑拔弩张，最坐不住的便是鲁肃，当年正是在鲁肃的大力劝说下，孙权才同意将南郡借给刘备，如今双方要为这个而大打出手，鲁肃感觉自己下不了台，同时他更担心双方兵戎相见，让曹操渔翁得利。
鲁肃提出要面见关羽商谈，尽最大努力通过外交途径解决争议。会谈时两军相距百步，只有鲁肃和关羽佩戴单刀见面，这就是历史上的单刀赴会。但是面对现实利益，双方都很难做出让步，会谈注定不会有任何后果，看上去一切都要在战场解决了。
关键时刻，不甘寂寞的曹操又出来搅局，他突然大举进攻汉中，张鲁不敌只好逃亡巴中，曹操强有力的攻势，使得成都顿时陷入恐慌，为了全力对付曹操，保卫刚刚到手的胜利果实，刘备只好主动与孙权讲和，将江夏、长沙、桂阳三郡划给孙权，双方重新划分了势力范围，孙权对此也算满意，罢兵而归。
刘备引兵回到蜀地，此时张鲁已经投降曹操。失去汉中使得益州没有了北方屏障，曹军随时可以南下攻取益州，对此刘备深感焦虑。但曹操此时并无意急于攻伐益州，因为他担心孙权在合肥增兵，袭击其后方，也担心关羽从荆州起兵。
而这时候曹操的一位手下出来建议主张坚决攻蜀，他就是三国中后期非常重要的人物——司马懿，当时他担任丞相主薄，他力劝曹操应趁刘备在益州立足未稳而攻取之，他说：“今不取，必为后忧。”
曹操或许是因为赤壁惨败，远没有当年的豪气。面对司马懿的建议，他说出一句名言：“人苦无足，既得陇右，复欲得蜀”，他已经没有了继续攻取益州的决心。没过多久，曹操引兵北还，但并没有放弃汉中，而将夏侯渊、张郃、徐晃等大将留在此地。不久张郃率军南进，结果被张飞大败，这场战役很重要，自此曹军打消了南进的决心，开始采取守势，而刘备则看到了攻占汉中的希望。
这一战使得汉中平稳了两年。两年后，即公元218年，刘备开始主动出击，他率领法正、黄忠、魏延等进攻汉中。初战并不利，大军被阻挡在汉中门户阳平关外而久攻不下。见此状况，刘备决定另辟蹊径，他率大军转而攻击汉中的西南门户——定军山，这是历史上一场非常著名的战例，老将黄忠率军击溃曹军，曹军大将夏侯渊也死在乱军之中，刘备乘胜追击，很快占领了汉中大部。
曹操听说夏侯渊战死和汉中将失的消息，感到大惊，急忙率大军由长安出斜谷，赶来解救危局，但为时已晚。刘备据险而守，拒不出战。曹操无可奈何，随着时间推移，曹军的后勤补给渐感困难，所以曹操决定撤离汉中。当时他下达的口令是“鸡肋”，只有手下大臣杨修深得其意，认为汉中对曹操而言食之无味，弃之可惜，所以下达这样的口令看来是想准备撤退了，果不其然，很快曹操就决定撤离汉中。
杨修太过聪明，不过聪明反被聪明误，最终也因此而丢掉性命。曹操之所以认为汉中是“鸡肋”，很大原因在于他当年打败张鲁后，已经将汉中数万居民迁移至洛阳等地，在兵荒马乱之际，人口的价值要远大于土地，所以曹操觉得放弃汉中也并非十分可惜。
但无论如何，刘备成功夺取了汉中，继攻占益州后，再下一城，而且战胜的是曾经无数次打败自己的曹操。此后不久刘备自封为汉中王，达到了人生最辉煌也是最鼎盛的时期。
刘备称王，说起来和曹操也有关系，因为在此之前，也就是曹操征伐张鲁后，曹操被封为了魏王，政治待遇达到了前所未有的高度，不仅可以像萧何、霍光一样“赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿”，在礼仪上和皇帝也没有什么两样。
但曹操并没有满足于此，公元213年，有人向献帝提出应该封曹操为魏公，加九赐，这离皇位也就一步之遥了。曹操起初表示谦让，但荀攸、程昱、董昭等联名劝进，曹操最后只好“违心”同意。
在这个问题上，并不是所有人都表现那么积极，反对派也有不少，为首的是曹操非常信任的荀彧。荀彧在曹操阵营中是个非常重要的人物，因为他一直以来为曹操出谋划策，做出了突出贡献。当年曹操想去洛阳迎奉献帝时，手下有不少人说三道四，荀彧很坚定站在曹操一边，为他制定了政治上三大纲领，使得本来并不强大的曹操赢得了战略上的主动，这样的成功案例还有不少，所有曹操一直以来很器重荀彧。
既然如此，为何荀彧在这样重大的问题上反对曹操呢？这要从荀彧的自身抱负说起，荀彧的人生理想是要辅佐一位英雄，来平定天下最终匡扶汉室。他选择曹操，正是因为他觉得曹操是这样一位英雄，但后来的曹操实力越来越强，他看出曹操渐渐有了篡夺皇权的野心，这与他当年的初心背道而驰，所以荀彧走到了曹操的对立面。荀彧为他所坚持的理想最终付出了代价，死亡很快降临他头上，对荀彧的死，历史上有不同的说法，流传最广的是曹操送给荀彧一个食盒，荀彧打开一看，里面空空如也，荀彧明白了曹操的意图，于是就自尽而亡了。
刘备从汉中赶走了曹操，自封汉中王。此时刘备有些被胜利冲昏了头脑。他希望快马加鞭实现隆中对的蓝图，可现实情况是，荆州还没有完全占有，孙权控制着江夏郡，曹操占有南阳郡，南郡虽然在自己控制范围，但还是从孙权处借的，孙权对此耿耿于怀，为此，如果想只争朝夕，必须要在荆州有所动作，夺取南阳郡，打开北进道路，同时通过行动告诉孙权，不要再对归还南郡抱有幻想。
于是荆州的关羽开始主动出击，攻击目标是汉水北岸的樊城，樊城和襄阳隔水而望，襄阳曾经是荆州的中心，也是刘表当年驻扎的地方，曹操赤壁败退后，并没有放弃襄阳，派乐进率军镇守襄阳，此地是通往北方的战略要地，因此不容有失。当时镇守樊城的曹军主将是曹仁，关羽做出攻击态势后，曹军大将于禁和庞德率军前来增援，被命令驻扎在城外。
从兵力上讲，关羽并不占什么优势，但老天却十分眷顾，当时已经到了荆州的雨季，在此多年的关羽早有准备，但从北方来的于禁和庞德不明情况，因而吃了大亏，他们把自己的七支人马驻扎在江边的低洼之处，没过多久，大雨如注，江水暴涨，这七支人马被淹在水里，多数丧失了战斗力，成为了关羽的俘虏，只有少数人逃到高处，这些残兵败将对关羽来说，简直就是盘中美餐，于禁走投无路只好投降，而庞德被俘后，表现得很有气节，宁死不降，被关羽所杀。这就是历史上著名的“水淹七军”，此战后关羽威震华夏，附近一些郡县纷纷归降。
可惜的是，关羽被胜利冲昏了头脑，他不顾自己的后路不稳，决定展开全面进攻，亲率主力进攻樊城，以一部分兵力包围襄阳。樊城守将曹仁看到关羽气盛正胜，准备弃城而去。但被汝南太守满宠劝阻，满宠认为万万不能弃城，否则正中了关羽的计谋，曹仁在满宠的劝说下奋力抵抗，导致关羽一时无法得手。
一旦久攻不下，关羽最大破绽就暴露出来，那便是后路随时可能被断。但关羽对此并不太在意，因为当时只有孙权有可能断其后路，而孙权和刘备尚属盟友。孰不知，此时鲁肃已死，孙权对刘备的态度上发生了较大变化，接替鲁肃的是吕蒙，他对孙刘联盟的态度与鲁肃截然相反，一直想通过武力夺回荆州，孙权也逐渐接受吕蒙的意见。
孙权首先做的是和曹操讲和，然后开始准备偷袭江陵，对此刘备和关羽都一无所知。吕蒙知道关羽的厉害，所以他并没有硬干，而是采用了巧妙的策略。他假装病情严重离开了陆口返回建康，关羽听到这个消息，觉得孙权东线的主将不在，后路不再有忧，于是更加放心大胆地围困樊城，吕蒙到建康后向孙权推荐青年将领陆逊接替自己的职务。
陆逊是东吴青年将领中的杰出代表，他到任后先是稳住关羽，对关羽大献殷勤，关羽由此更加放松警惕，把留守江陵的军队大都调往樊城前线，后方变得更加空虚。
在关羽的猛烈攻击下，樊城的曹仁渐感不支，曹操想发兵救援但又怕来不及，司马懿此时献计，建议曹操写信给孙权，以割让荆州一些地区为条件，让孙权尽早发兵攻击关羽，孙权接到曹操的来信，表示愿意联曹攻刘，关羽的厄运很快就来临了。
很快，吕蒙策划上演历史上著名的“白衣渡江”，他让东吴士兵都穿上白衣，化妆成商人的样子，让百姓划船日夜兼程，载着这些白衣士兵直奔公安城而来，江边的关羽守军猝不及防，全部做了俘虏。驻守公安和江陵的关羽手下傅士仁和糜芳先后投降，而关羽对此却一无所知。
为了能实现战役目的，孙权希望曹操在正式攻击关羽前要保守秘密，但曹操老谋深算，故意将此消息用箭射入樊城城中和关羽军营中。
被关羽军队和洪水围困的樊城守军得到消息后士气大振，而关羽却深感不安，不知道这消息是真是假，眼见樊城指日可下，实在不忍放弃，只好硬着头皮继续攻城。直到听到江陵失守的消息，关羽才急忙从樊城撤兵往回赶。孙权早已派陆逊抢占了夷陵和秭归(今湖北秭归)，断绝了刘备和关羽之间的联系。吕蒙占领江陵后，对城内百姓，特别是关羽将士家属非常厚待，这也在一定程度瓦解了关羽的军心。
关羽撤到江陵北边的麦城，感觉大势已去，无奈之下想利用诈降找机会突围而出，但孙权早有准备，派人在半路截杀，关羽和自己的儿子关平被生擒，一年后被孙权所杀，三国之中，除吕布之外武力最强的关羽就这样命丧江东。
后世对于关羽非常崇敬，把他当做武圣来对待，“关老爷”成为神仙一样的人物，许多人利用其来保佑自己，这都是后话，关羽之死，原因很复杂，除了孙权的背后插刀，从主观上看主要是因关羽自身性格上的缺点，还有刘备在战略上的重大失误。
自此，孙权占据了荆州大部和长江中下游地区，刘备占据了包括汉中和益州全部，曹操则掌控几乎整个北方，三国领土范围在这个时候基本确立了。