至元二十四年（１２７）五月，七十三岁的忽必烈决定御驾亲征东道大君主乃颜。
乃颜是帖木哥斡赤斤玄孙。成吉思汗建国后，将蒙古东部地区分封给四个兄弟：二弟哈撒儿、三弟哈赤温、幼弟帖木哥斡赤斤和庶弟勒古台。其中帖木哥斡赤斤以幼弟的身份与母亲河额仑一起受封，故而千户最多。国土占东道之王领地的十分之九，军队有十二万人，自帖木哥斡赤斤至乃颜五世，一直雄踞辽东，早有轻朝廷之心。乃颜年轻气盛，一直不肯向忽必烈称臣，企图自立为蒙古大汗。随着忽必烈汉化政策和强化中央集权措施的全面推行，东道诸王开始与忽必烈离心离德。朝廷虽然在当时设有宣慰司，但却无法控制这些地方。乃颜权衡利弊，认为反抗朝廷的时机已经成熟，就召集东道诸王，密谋造反。同时，乃颜为分散朝廷的军事力量，特遣人去西部与海都君主结成联盟，举兵夹击元军。海都举兵十万以作响应。
元朝军事统帅伯颜闻之，就亲自前去察看。乃颜当时还没有公开举事，就设宴款待，并想趁机擒拿伯颜。伯颜装醉，趁他们放松警惕，带手下迅速离去，途中以上好裘衣换得健马，才摆脱了追兵。伯颜孤胆深入虎穴的侦查，使忽必烈了解到对方的真实情况，从而能够早做准备。待乃颜宣布脱离朝廷管辖后，仅用十天，忽必烈就组织起四十万大军，并决定亲自前往平叛。
听说皇帝要御驾亲征，许多大臣上书劝阻，他们认为忽必烈年岁已高，又患脚疾，恐难承受行军之苦。中书右丞博罗欢说：“我愿带忙兀、兀鲁、扎剌儿、弘吉拉和亦乞烈思五诸侯兵前去平叛，不必劳驾皇上亲征。”
可忽必烈却看出了问题的严重性。他认为此次叛乱不同以往，西边的海都和察合台后王，东边的乃颜和东道诸王，几乎集中了所有叛王的力量，志在必得。五诸侯的军队根本不是他们的对手。能不能打败这些叛王，将关系到元朝的存亡。乃颜的军队占据了水草丰美的地区，他们在很短的时间内就可以征集到大批的马匹和人员，乘势长驱直入上都，并攻打大都。而乃颜的同盟者海都和察合台后王，也可以进兵哈尔和林，进而与乃颜形成东西遥相呼应之势，箭头直指大都。
如此看来，形势是相当严峻的。所以忽必烈在危机面前又重新被激发起了斗志，他要在国家危急存亡的关键时刻再次展露他的雄风。
他向大臣们发出誓言：“朕如果不能平叛，就不再当这个皇上。”
忽必烈认为，首先要阻止乃颜与海都的汇合。他命忠勇的伯颜去防守哈尔和林以阻挡海都的南下和东进，自己则率大军四十万，以带病之身攻打乃颜。他还赐给博罗欢铠甲弓矢，命其都督五诸侯兵，随驾从征。
当时忽必烈分军为二：汉军李庭统率，蒙古军由博尔术之孙玉昔帖木儿率领，真金太子的第三子铁穆耳随蒙军行动。大军开拔，车辚辚，马萧萧，从长江下游的海口，元朝帝国的兵船运载大批的物资一直到达辽河口。乃颜听说忽必烈御驾亲征，就急忙改进攻为防守态势，命令大军迅速退至撒儿都鲁一带，准备在这里与元朝大军展开决战。
忽必烈认为兵贵神速，为了不给乃颜更多的准备时间，他亲率前锋军急行到撒儿都鲁，扎营于一座山头上。这时天降大雨，待雨过天晴，草原一片新绿呈现在眼前之时，乃颜的大将塔不台率兵六万就扎营在前面。两军突然相遇，双方都毫无准备。元军前锋军因远道而来，士兵已是疲惫不堪，且敌众我寡，诸将就主张暂时撤军，等待大军到来，再与叛军作战。博罗欢则坚决不同意，他说：“我们已深入敌人的领地，两军对峙，不战而退，首先就在气势上输给了敌人。这样的开头会影响到今后的士气的。”
这时，司农卿铁哥站出来说：“汉朝李广将军，以极少的兵力，尚能摆下疑兵震退敌军。今皇上在此，虽敌众我寡，不占地势，但我们可依据山势树林，设疑退敌。”
铁哥的想法得到忽必烈的赞许。元军先锋军就将布匹做成许多旗帜，绑在树上，或插在山坡上，而士兵们则一队队来来往往，造成兵多将广的阵势。第二天，在两军阵前，忽必烈大张曲盖，坐在胡床之上，听任铁哥从容敬酒。将士们也指指点点面露轻松之态。塔不台看了，终于绷不住，怕忽必烈是想将他粘在此地，另有元军从侧面包抄，就赶紧率军撤离。
由于忽必烈进军神速，打乱了乃颜的布置，致使乃颜在心理上就气馁了许多。忽必烈待大军一到，在黎明时就发起攻击。乃颜军的士兵大多还没有起床，元军就从天而降了。乃颜此时正与一妻共宿帐中，听得喊杀声，就急忙奔出营帐组织抵抗。乃颜是一位训练有素的武将，他的士兵也尽是蒙古精锐，初时的惊慌过后，很快就摆好了阵势迎敌。
元军小胜之后，也排成兵阵。忽必烈则高坐在由四象承载的木楼之上亲自指挥。木楼上高竖天子旌旗，有众多卫士环卫。几位谋士也侍立于忽必烈左右，观察着战场的变化。忽必烈的军队有众多骑兵和步卒营。骑兵营冲锋陷阵，步卒营紧随其后。骑兵营后撤，步卒营则执矛向前：以铁索阵绊敌骑兵马腿；以盾牌挡敌箭矢，阻敌进攻；以长枪、钩连枪刺钩敌身；以弓箭队掩护或进攻。
两军布成战阵，双方战士弹唱歌舞。战歌唱到高潮之时，双方主将则下令擂鼓进军。忽必烈先命玉昔帖木儿率蒙古军出战。蒙古军多是骑兵，冲击力强。忽必烈心想，眼下是元军骑兵人数多，铁骑奔驰，势不可当，敌阵必破。可事与愿违，哪知元军的蒙古将士多来自东道诸王的领地，他们跟乃颜军中的将领或士兵非亲即友，马到跟前，不但听不到刀枪之声，反而互相问候攀谈，谁都不想动手。
忽必烈高坐象楼之上，把这些是看得真真切切。他先是愣怔，继而气愤，但面对此情此景又不知怎么办才好。这时他的谋士，尚书省左丞南人叶李就俯过身来，悄声说：“陛下，亲情所至，谁肯尽力？这样下去，岂不白费了军中的粮草。兵贵奇，不贵众，临敌当以计取。”
“爱卿有何妙计？”
“擂鼓命蒙军闪至两旁，令汉军列前步战。趁敌松懈，突然出击，必胜无疑。”
忽必烈点头称是。他急调汉将李庭、董世选等，密令他们集结汉军，悄然伏在元朝蒙古铁骑的后面。待汉军布置完毕，忽必烈命击鼓。
元朝的蒙古铁骑闻听鼓声，就向两边退去，闪出空当，汉军迅疾突击，发矢如雨，乃颜军猝不及防，人马中箭者无数。随后汉军潮水般漫了过去，又斩杀众多敌人。乃颜军溃败，撤后十里，才稳住阵势。
乃颜号称有四十万兵马，实则十万。但这十万均为骑兵，攻击力和机动性都很强。元军的蒙古兵多为骑兵，可他们面对亲朋好友不肯下手，这就使忽必烈的军力大减。无奈之下，忽必烈只好重用以步卒为主的汉军，让蒙古兵跟在后面以作声援。为了不给乃颜以喘息的机会，忽必烈在黄昏时又发起了进攻。汉军在炮火的掩护下手持刀枪冲向乃颜的骑兵。汉军虽然作战很是英勇顽强，但与骑兵相搏斗，终是难以取胜。忽必烈在象楼上看到李庭浑身是血，就命擂鼓令李庭后退。
可李庭却命汉军弓箭手向前，将一排排的箭矢射向敌人，使敌不断地后撤。但弓箭手所带的箭矢是有限的，如果箭用光，必将面临敌人的一顿砍杀。忽必烈正在着急之时，皇孙铁穆耳跑上象楼来，请求出战。
忽必烈看到铁穆耳两眼充血，一身杀气，就知道这孩子是急了。
“你将带哪支人马出战？”
“陛下，我带‘怯薛’ 和来自吉里吉斯的骑兵出阵，他们的忠诚是不容怀疑的。”
“那好！你就替朕打一仗吧！”
忽必烈下令让汉军闪开空当，铁穆耳就率五千铁骑杀了上去。铁穆耳正杀得性起，忽然对方人马中闪出一员大将，虎背熊腰，手握一把硕大的大刀，眼睛大似牛眼，哈哈大笑着说：“铁穆耳小儿，我今天要拿你祭旗！”
说着，此人就拍马挥刀杀了过来。这员大将就是乃颜的先锋大将塔不带，是草原上著名的战将。铁穆耳见其力大刀沉，就虚晃几枪，拨马就逃。塔不带见了，就吼声如雷地打马追了上来。眼看两匹马一前一后离忽必烈的象楼越来越近，皇上的侍卫们都神色紧张起来。可是因为铁穆耳在前，元军又不能射箭，大家就急得不得了。而就在这时，铁穆耳却令人不可置信地在马上一个旋身，竟然倒骑在马背上，紧接着猛一个探身，就用长枪把塔不带挑于马下。这套动作一气呵成，不仅把观看的人弄得眼花缭乱，就连大将塔不带也没有见过这般神奇的招数，他竟然愣怔得连招架一下都没有想到，就硬挺着叫铁穆耳给活活扎死了。
忽必烈刚才还替皇孙铁穆耳紧张得似乎连心都提到了嗓子眼，当看到了塔不带竟然被铁穆耳枪挑马下，他就不由地亲自擂起鼓来。玉昔帖木儿等蒙古战将也被这壮观的场景激起了血性，他们听到击鼓出击的命令后，就率领蒙古铁骑像飓风一样地扫向敌阵，杀得乃颜军溃不成军，大败而逃。而当铁穆耳出现在爷爷面前时，忽必烈竟然上前紧紧地拥抱了他：“朕的皇孙好样的！”
敌军溃逃，忽必烈仍然不给他们喘息的机会。子夜时分，李庭率敢死队持火炮杀入敌营，放了几炮后就悄然退出，而敌人却如惊弓之鸟，在混乱中自相残杀。乃颜在仓促中落荒而逃。忽必烈派玉昔帖木儿及李庭分率蒙军和汉军跟踪追击，就是不给乃颜休整的时间。忽必烈知道，如果给了乃颜时间，他就又会拉起很多人马，只有一鼓作气，穷追猛打，才能迅速结束战斗，不然，若是战争无限期地拖延下去，国家的财政就要陷入困境。
乃颜军在逃跑中，连渴带饿，速度越来越慢，跑到不里古都伯塔哈之地，又被元军围住。乃颜跟卫队杀出重围，其他将士皆被杀掉。
可乃颜没逃出多远，又被李庭包围，这次乃颜再也无力反抗，被汉军生擒。
忽必烈为了杀一儆百，没有再宽恕乃颜这个宗王，命人用处死蒙古贵族的办法，将乃颜用毡子裹住，使人力振而死。
忽必烈以迅雷不及掩耳之势平定了乃颜的叛乱，前后仅用了不到两个月时间，回到大都时才是七月中旬。这位七十多岁的皇上，使自己在晚年登上了人生伟业的又一座高峰。
在忽必烈与乃颜决战的时候，博罗欢则率领军队迎击支援乃颜的哈丹。两军相遇在离主战场二十里远的草原上，博罗欢不待对方摆阵，见面就打。对方措手不及，在混战中，哈丹之子从马上坠落下来，被马蹄踩死。哈丹见势不妙，就赶紧率部下逃走了。第二年，哈丹聚集人马又大举进犯辽东，被铁穆耳率兵击退，逃到霍勒河边。夜里，李庭带领汉军携火炮潜伏在河的上游，突然向哈丹军营发射大炮。
哈丹的军队还在睡梦中，听到炮声，就冲出毡帐寻找战马。但战马早在轰鸣的炮火中惊吓得四处奔窜了。哈丹的军队失去了战马，逃跑的速度就慢了下来，待铁穆耳大军杀到，只有哈丹等少数人逃掉了。
玉昔帖木儿又穷追不舍，哈丹无奈逃到高丽的崇山峻岭间躲藏起来，不久病死在那里。
在征战乃颜的战争中，忽必烈惊喜地发现了皇孙铁穆耳的军事才能。为了让铁穆耳增加历练，忽必烈就让他去镇守漠北和哈尔和林。
玉昔帖木儿知道后，就进宫晋见忽必烈，说： “皇孙铁穆耳才二十二岁，派他去漠北，恐怕难服众将吧？”
忽必烈就微笑道：“所以，朕想来想去，还是觉得爱卿跟着去辅佐他最好。”
“愚臣恐怕也没有这么大的威望。依臣愚见，应该提高皇孙铁穆耳的地位。有了地位，威望也就会跟着树立起来。”
“哦？依卿之见呢？”
“铁穆耳年轻有为，如果皇上能将东宫之印交给他，别人就不会不服了。”
“那好吧，就按卿说的办吧。”
铁穆耳和玉昔帖木儿去镇守漠北，伯颜就回到大都掌管全国的军事。桑哥在平叛中保证了大军所需的钱财，受到忽必烈的夸奖，安童觉得自己再占着中书省右丞相之职实在是多余，就以身体不好为由请辞了。安童退出政坛，忽必烈急需一位右丞相。因为桑哥在理财上令忽必烈很是满意，他就有心提拔桑哥。在征求大臣们的意见时，大臣们一时也挑不出桑哥大的毛病，就一致同意了忽必烈的建议。于是忽必烈就任命桑哥为尚书省右丞相，兼总制院使，领功德使司事，并进阶金紫光禄大夫。桑哥与尚书省的权力进一步提高了。
忽必烈在平定了乃颜之乱，又对朝廷的人事做了一番调整后，便放心地让桑哥处理国家事务，自己则待在宫中调养起身体来了。一天，太子真金的长子、忽必烈的长孙、晋王甘麻剌来宫中看望爷爷。甘麻剌在铁穆耳出镇漠北之前便已领兵在漠北打仗，这次爷爷派铁穆耳去漠北，换回了伯颜和甘麻剌。
忽必烈等甘麻剌给他请过安后，就问：“你额吉身体可好？”
“额吉身体很好，她让我代她向陛下请安。”
“你准备在大都多待些时日吗？”
“如果陛下没什么新安排，我就回山西去。”
“这样吧，你到云南替朕督查一下征讨缅国的事宜，或用兵或劝和，可跟也先帖木儿商量而定。”
“孙儿遵旨。”
皇孙甘麻剌是个沉默寡言、仁厚实在的人。他奉爷爷诏令，不久就到了云南的大理，跟云南王也先帖木儿汇合了。也先帖木儿是太子真金的二儿子，奉爷爷之命镇守云南。也先帖木儿从小就跟汉儒学习汉文化，他对哥哥相当尊重，所以一见哥哥，就先给哥哥请安。甘麻剌也很喜欢这个弟弟，寒暄之后就直接说明了来意。也先帖木儿就较详细地介绍了征缅的情况。
１２５３年，忽必烈率军征服云南，即遣使缅国，令其归附入朝，其未理睬。至元十年（１２７３），元朝又派使节前去招降，由于元朝使节没有按照缅国的风俗进屋即脱鞋，被缅国国王斩杀。至元十四年（１２７７），缅国出兵攻打已经归附元朝的阿禾。大理路蒙古千户忽都等接到阿禾的求救信，急去增援。当时缅国的骑兵、步兵、象军五万余人进犯阿禾，而忽都的援军只有几千人。忽都认为敌众我寡，就采取游击战术，袭扰敌人，拖垮敌人。当敌人极其疲惫之时，忽都又利用有利地势发起进攻。敌人陷入狭窄的山谷，前后难以相顾，其大象、马匹自相践踏，死者无数。元军以少胜多，将缅军赶回国去。至元二十年、二十一年，元朝相继发起江头之战和太公之战，歼敌数万人，攻下太公城，战后，建都、金齿等十二城皆降。后缅军和元军又互有攻防，边境一带一直不得安宁。至元二十四年，缅王被其庶子不速速古里所杀。不速速古里为转移国内矛盾，不断进犯元朝边境村镇。云南王也先帖木儿调兵遣将，准备征讨缅王。
甘麻剌听了弟弟的情况介绍，就知道没有和谈的可能了。甘麻剌派人将云南的情况火速报以朝廷，建议以云南王也先帖木儿为征缅大军统帅，从云南、四川、湖广三省调集军队，分数路齐头并进，稳扎稳打，一战解决缅国对边境的威胁。忽必烈迅速回复，同意二位皇孙的计划，并将云南王也先帖木儿的四等王印（驼钮金镀银印） 换成三等王印（金印驼钮），以便于节制各路人马。并同意甘麻剌留在云南帮助弟弟督办粮草。
至元二十五年（１２）四月，也先帖木儿率三路大军进入缅国作战。也先帖木儿亲率中路军三万多人直奔缅国首都而去。缅中行省左丞雪雪的斤率右路军两万人马迂回策应，缅中行省参政李海剌孙率左路军一万多人从山地丛林间突进。缅军利用山泽湖泊且退且战，节节抵抗。蒙古骑兵不善于在山地丛林作战，进展缓慢。缅军还采用诱敌深入的战法，致使左路军损失严重，李海剌孙阵亡，脱满答儿接过指挥权。甘麻剌闻听大军受阻，就亲率以张成、刘全为首领的汉地水军沿河顺流而下，绕到阻击左路军的缅军身后，与左路军两面夹击缅军，才打乱了敌人的部署。甘麻剌与左路军汇合后，便乘胜南下。中路军和右路军闻听左路蒙军已快绕到他们身后，便无心阻敌，纷纷逃逸。
新缅王见势不妙，只好向元朝臣服。此次战役史称“蒲甘之战”。蒲甘之战虽然没有将缅纳入缅中行省的版图，但迫其缅王臣服，已经达到了作战的政治目的。
皇孙甘麻剌在蒲甘之战后回到大都向忽必烈汇报完战况，便去了山西。甘麻剌处事的低调沉稳和临战指挥的才能，受到了忽必烈的称赞。而此时才到漠北不久的铁穆耳也面临着战争的考验，海都和察合台系的后王得知伯颜和甘麻剌回到中原，就轻视铁穆耳年轻，发动了对哈尔和林的袭击战。初春的草原之夜还颇为寒冷，哈尔和林的街道静寂无人。海都率大队人马到了距哈尔和林十里地左右的地方时，老奸巨猾的海都便令军队停了下来，只让先锋军试探前行。先锋军刚贴近哈尔和林，玉昔帖木儿就将其包围聚歼。海都见元军有所准备，便下令撤退。后军改前军刚要行动，铁穆耳的大军就追了过来。海都见势不好，就令将士快跑，这才躲过了一劫。铁穆耳本欲聚歼海都的人马，只因海都疑心太大，没有进入元军的伏击圈，才叫他跑掉了。
自乃颜之乱以来，忽必烈加强了哈尔和林一带的防御力量，铁穆耳虽年轻，但在老将玉昔帖木儿的辅佐下，数次追击海都等叛军，始终没有再让他们形成太大的气候。
看到几位皇孙在迅速成长，忽必烈感到很是欣慰。他有一次情不自禁地对不忽木说：“太子给朕留下了几个好皇孙啊！”
“太子也尽可以瞑目安息了。”
不久，忽必烈将玉昔帖木儿调回大都，又派丞相伯颜行枢密院事于哈尔和林，在哈尔和林正式设置行枢密院知院。枢密院是全国最高的军事领导机构，行枢密院则是其派出机关。忽必烈派自己的第一名将伯颜出任哈尔和林行枢密院知院，可见其对漠北军事地位的高度重视。
太子真金去世后，汉儒的势力已无法与功利派相抗衡了。其实忽必烈仍然是主张实行汉法的，只是与太子真金在程度上不同罢了。当忽必烈意识到功利派官僚集团势力无限膨胀时，就又想扶持汉儒义理派。但这时候，金莲川汉地的功勋旧臣大多去世，忽必烈只好从南人中寻找名儒和谋士了。这时期，赵孟、叶李等都很受忽必烈的重视，尤其赵孟博学多识，才气英迈，而且他还是南宋皇族的宗室。
有一次，忽必烈请赵孟起草一份诏书，赵孟当场挥笔而就，其文笔清新庄重，书法俊丽飘逸，忽必烈看了，赞不绝口。忽必烈就问：“爱卿是赵太祖几世孙？”
“微臣是太祖十一世孙。”
“赵太祖的行事风格什么样？”
赵孟稍一迟疑，忽必烈就微笑着说： “赵太祖是很有魄力的皇帝，他的很多做法是值得朕效仿的。”
“皇上真是海纳百川之人！”
忽必烈就又问：“爱卿如何看待叶李与留梦炎二人的优劣的？”
赵孟想了想回答说： “留梦炎沉稳而自信，能谋善断，有大臣器。叶李很有才气，但他所读之书，微臣也都看过，他所知所能，微臣也能做到。所以微臣认为，留梦炎贤于叶李。”
忽必烈听了，却微微摇摇头，说：“朕与爱卿不能苟同。留梦炎在宋为状元，高居丞相之位，而当贾似道专权误国之时，留梦炎却只是附和顺从，不敢提出异议。叶李一介布衣，当他看出贾似道专权误国，就敢上书弹劾。所以朕认为，叶李贤于留梦炎也。”
“皇上这样说，微臣服也。”
“爱卿心里岂有不知，只是碍于留梦炎是爱卿父友，不好斥责他罢了。其实友情和是非是两码事，友情归友情，是非要分明。”
“皇上所言极是！”
“爱卿碍于情面，尽可以诗赋含蓄讥之嘛。”
赵孟点头称是。忽必烈想到江南恐怕还有良儒贤士，就请赵孟和叶李列出名单，派御史程文海到江南求贤。程文海也是原南宋的臣子，他到江南很快就访得几十位贤达名人。忽必烈召见他们后，把他们安置到集贤院。
有一天，忽必烈又拿出名单瞧看，就问程文海：“这个叫谢枋的怎么没来？”
“他不识时务，不愿为皇上做事。”
谢枋当过南宋的江西招御史，因弹劾权臣贾似道，被投入狱中。
待贾似道被解职后，谢枋才被放出。蒙古军攻打信州的时候，谢枋率城中军民奋力抗敌。城破后，谢枋一家老小都被杀死，只有他一人跑了出来。南宋灭亡后，谢枋流落街头，以代人测字为生，多次拒绝出来做官，受到当地汉人的敬重。
忽必烈了解了谢枋的经历，就很自然地想起了文天祥。只可惜像文天祥这样忠心耿耿的宋朝旧臣却不能为他所用。当然，忽必烈忘了，如果文天祥这样的人有朝一日顺归于他，他还能信任他们么？但忽必烈求贤若渴，他听说谢枋跟留梦炎是同科进士，就赶紧派留梦炎写书信请谢枋来大都。
留梦炎投元后一直没有做过令皇上满意的事情，这回他认为有了机会表现自己，就信心满满地应承下来，急忙写了封书信，叫人送给谢枋。谢枋见了书信，就回书一封。留梦炎打开书信一看，竟羞愧得无地自容起来。谢枋痛斥了留梦炎视贼如父，说他这样做是“士不知耻”，毫无气节，并拿他跟文天祥做了鲜明的对照。留梦炎没办法，只好将信交了上去。忽必烈一见，对谢枋就更加敬重，诏命福建行省的平章政事天佑，想尽一切办法也得把谢枋请到大都来。谢枋知道躲不过去了，就随他们来到了大都。忽必烈急着要召见他，但谢枋却提出要先去看一看当年关押太后和文丞相的地方。忽必烈见谢枋如此重情重义，就同意了。
谢枋先去看了关押全太后的地方，大哭了一场，随后又在关押文天祥的处所哭了一通。哭完，他就对着南方大声说道：“亡国之臣，愧对先君社稷，今来大都，只有以死明志了！”说完，撞柱而死。
忽必烈得知，深受感动，派人将谢枋的灵柩运往他的故乡安葬。
谢枋之死，在汉族人官吏中影响很大，像著名人士刘因、杨恭懿等都以各种借口辞官而去，这自然是忽必烈没有料到的。